miércoles, 3 de julio de 2013
Efectos adversos de hipolipemiantes
Uno de las motivos más frecuentes de referencia a los servicios de endocrinología es por intolerancia a hipolipemiantes. Lo que más aqueja es mialgia. En relación a las mialgias asociados a hipolipemiantes:
1. Cuál es la incidencia real de este efecto adverso? Cuál es la reportada en los ensayos clínicos? En la vida real?
2. Cómo se clasifica?
3. Cuáles serían los mecanismos para explicar la miopatía asociado a estatinas?
Respuestas para el próximo domingo 7 de julio.
Saludos.
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20 comentarios:
Incidencia
La incidencia de mialgias por estatinas varía en diferentes estudios clínicos entre un 2 y 11%, similar a placebo. Este efecto adverso es mucho menos frecuente en estudios clínicos que en observacionales. También ocurre una elevación de CPK aproximadamente en el 30 % tanto en los grupos con estatinas como placebo. El estudio PRIMO fue el que arrojó datos sobre la verdadera incidencia de mialgias en la población general, realizado en Francia con 7924 pacientes dislipidémicos recibiendo dosis altas de estatinas. Al mes un 10,5 % tenían síntomas musculares y a los 6 meses del inicio del tratamiento un 15%. La diferencia entre la incidencia real y en estudios clínicos puede deberse a la cuidadosa selección de los pacientes en estos últimos, que excluyen a aquellos con insuficiencia renal o hepática, o que utilicen fármacos que tengan interacciones con estatinas.
Clasificación
Aunque no existe un consenso sobre la definición de miopatía por estatinas, el Colegio Americano de Cardiología (ACC), la Asociación Americana del Corazón (AHA), el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre (NHLBI), la FDA y la Asociación Nacional de Lípidos proponen diferentes definiciones. La más utilizada es la de la ACC/AHA/NHLBI. Miopatía es un término general que describe todos los efectos adversos relacionados al músculo esquelético. Mialgia es dolor muscular o debilidad sin elevación de CPK. Miositis se refiere a síntomas musculares con elevación de CPK usualmente de menos de 10 veces el límite superior normal. Rabdomiolisis se refiere a síntomas musculares con elevación marcada de CPK (más de 10 veces sobre el límite superior) con elevación de la creatinina, coluria y mioglobina en orina. Las definiciones de la FDA y LNA no incluyen miositis como entidad aparte y varían entre ellas en los valores propuestos para la definición de rabdomiolisis. Esta falta de consenso también dificulta estimar la verdadera incidencia de miopatía por estatinas.
Mecanismos
Aún no se conoce el mecanismo exacto, pero se han propuesto varios:
Depleción de isoprenoides. Estos son lípidos que representan productos intermediarios en la vía de la HMG-CoA reductasa y se unen a proteínas por prenilación. La estatinas reducen la prenilación de proteínas y promueven modificaciones alternativas que genera vacuolación de miofibrillas, degeneación de organelas y apoptosis.
Inhibición de la producción de ubiquinona. Corresponde a un constituyente de la fosforilación oxidativa y producción de ATP mitocondrial. Las estatinas inhiben la síntesis del precursor mevalonato, lo cual podría comprometer la función de la cadena respiratoria, la producción de energía y así generar miopatía, pero ningún estudio importante ha demostrado que su suplementación disminuya la miopatía por estatinas.
Disminución del colesterol del sarcolema. Se cree que genera alteraciones en la membrana del miocito, que altera la fluidez e integridad de la membrana, pero no se ha demostrado in vitro ni en personas con defectos congénitos de la síntesis de colesterol.
Fenómeno autoinmune. Es respaldado por el hecho de que pacientes con enfermedades autoinmunes como lupus, miastenia gravis y polimiositis se agravan con estatinas
Hola a todos!
Las estatinas son medicamentos tanto efectivos como seguros, sin embargo pueden producir toxicidad muscular, la miopatía severa es inusual, afecta al 0.1% de los pacientes.
Las estatinas también disminuyen la síntesis de coenzima Q10 (CoQ10, ubiquinona), el cual tiene un rol importante en la producción de energía muscular, se especula que la reducción de COQ10 pueda contribuir a la lesión muscular inducida por estatinas, ya que las estatinas disminuyen su concentración plasmática, la terapia con simvastatina prolongada de 10-40mg diarios por más de 12 meses disminuye CoQ10 y la capacidad mitocondrial de fosforilación oxidativa máxima.
Un estudio encontró niveles de esteroles vegetales con altas dosis de estatinas, a nivel muscular, específicamente sitosterol, el cual se incrementó en un 50%, lo cual puede contribuir a la toxicidad muscular. Beta sitosterol es un activador de la protein kinasa activada por AMP, la cual inhibe la acetil CoA carboxilasa, lo cual reduce la síntesis grasa y aumenta la beta oxidación. Evidencia preliminar sugiere que los pacientes intolerantes a las estatinas presentan un incremento en la oxidación de ácidos grasos en respuesta a la lovastatina, lo cual implica una anomalía intrínseca en la oxidación de AG, las estatinas además incrementan la expresión de la translocasa mitocondrial de carnitina y su efecto puede contribuir a la alteración de la oxidación de AG.
Atrogin 1, es una ubiquitin protein ligasa especifica del musculo, que puede tener un rol importante en la toxicidad por estatinas, la lovastatina induce su expresión, y el inhibirla disminuye su toxicidad sobre el musculo.
Factores de riesgo
La habilidad para causar miopatías varia con la estatina, la miositis se describe en menos del 0.5%, ocurre en altas dosis, con simvastatina por ejemplo, la incidencia en estudios clínicos fue de 0.02% a dosis de 20mg/d, 0.07% a 40mg/d, y 0.3% a 80mg/d.
El riesgo de miopatía parece ser menor con pravastatina y fluvastatina. La seguridad de pravastatina se confirmó en un análisis de más de 112.000 pacientes año, la incidencia de elevaciones de CK no fue diferente del placebo, y no hubo casos confirmados de miositis o rabdomiolisis.
La sensibilidad sobre el musculo estriado de las diferentes estatinas se ha evaluado en cultivos celulares experimentales. Simvastatina y lovastatina redujeron la viabilidad celular en un 50% a concentraciones de 1 y 5 mcmol/L, respectivamente, un nivel mucho más alto de 300 mcmol/L se requiere con pravastatina, sugiriendo menos toxicidad, entre menos hidrofilicas, como pravastatina y rosuvastatina, puede tener menor penetración en el musculo que otras estatinas mas lipofílicas.
En un estudio de 17.802 pacientes adultos sanos, las tasas de toxicidad muscular con rosuvastatina a 20 mg/d fueron similares a placebo.
En pacientes con desordenes neuromusculares pre existentes como ELA pueden tener efectos deletéreos. Además se observa en pacientes con hipotiroidismo, IRC, IRA y enfermedad hepática obstructiva.
Los síndromes miopáticos asociados con estatinas varían desde mialgias, miositis y hasta rabdomiolisis.
El inicio de los síntomas musculares usualmente se presenta con semanas a meses luego del inicio de tratamiento con estatinas, pero puede ocurrir en cualquier momento.
Mialgias: La incidencia de miopatías benignas con estatinas varia de 2-11%, lo cual no es distinto a los grupos tratados con placebo, lo mismo ocurre con elevaciones de PK en 30% aproximadamente.
Miositis: Miopatía clínicamente significativa, se define como una elevación de más de 10 veces el valor normal de CK, asociado a síntomas musculares, ocurre en menos de 0.5% de los pacientes.
Rabdomiolisis: se observa principalmente si se da estatinas con ciclosporina o gemfibrozil, no se ha observado en pacientes que no tuvieran otros factores de riesgo.
Miopatía asintomática: Un estudio evaluó la posible existencia de miopatía asintomática, se examinaron biopsias de musculo, y se encontró compromiso de las fibras musculares en 10 de 14 pacientes tratados con estatinas, comparados con 1 de cada 8 en los controles.
1. Cuál es la incidencia real de este efecto adverso? Cuál es la reportada en los ensayos clínicos? En la vida real?
Se estima que hasta un 10% de los pacientes tratados sufre algún tipo de disfunción muscular a lo largo de todo el tratamiento; de estos la gran mayoría son miopatías leves como mialgias y debilidad muscular.
En estudios retrospectivos, la incidencia de miopatía, en pacientes que usan estatinas en monoterapia es de un 0,12% y asciende hasta un 0,22% si se emplean en combinación con otro fármaco que acentúe su efecto, en especial fibratos (Genfibrozilo).
En un metaanálisis que incluyó 18 ensayos prospectivos aleatorizados, esta incidencia ascendió hasta un 0,5%, y se calcula que el NNT para la aparición de un caso grave de miopatía (CPK mayor de 100 veces el valor normal) es de 3400. Aunque la mayoría de los estudios no considera el carácter hidro o liposoluble de las estatinas empleadas en relación con la toxicidad, sí se aprecia una tendencia dependiente de la dosis.
La incidencia de rabdomiólisis es baja, aproximadamente de 3 por 100.000, con una mortalidad cercana al 10%. Solamente la fluvastatina metabolizada por la CYP2A9 parece haber demostrado un riesgo hasta cuatro veces menor de rabdomiólisis. Estos datos indican que el riesgo de afectación muscular, especialmente de casos graves, es bajo. Si se considera la relación riesgo-beneficio (eventos cardiovasculares evitados frente a efectos adversos musculares), la relación es netamente favorable, de 136 a 1.
Los principales ensayos clínicos realizados sobre la eficacia de las estatinas (p.e: WOSCOPS, CARE, LIPID) no observaron diferencias en la frecuencia de aparición de efectos secundarios en el ámbito muscular entre los pacientes tratados con estatinas frente al grupo control, aunque dichos estudios no se diseñaron con ese fin.
Tienen mayor riesgo de sufrir complicaciones musculares por el uso de estatinas aquellos sujetos con:
– Alteraciones en el metabolismo graso
– Edad > 75 años, con un riesgo relativo adicional del 17%
– Sobrepeso u obesidad
– Cirugía reciente
– Comorbilidades: DM, HTA, IRC o alteraciones hepáticas o tiroideas
– Polifarmacia: empleo combinado con fibratos u otros fármacos como ciclosporina, macrólidos, warfarina, digoxina.
– Sexo masculino
– Miopatia previa
– Determinados polimorfismos genéticos de canales transmembrana y de coenzima Q10
Personalmente creo que en la vida real no es tan infrecuente verlo, por lo menos los efectos leves como mialgia y debilidad muscular. Siempre debemos pensarlo en todo paciente que esté con Tx hipolipemiante, pero tampoco debemos achacarle en todos los casos las molestias musculares al Tx. Es recomendable enviar Labs: CPK, PCR, VES. Muchas veces pueden tener causas de índole reumatológico.
2. Cómo se clasifica?
- Mialgia: presencia de dolor muscular o debilidad sin elevación enzimática significativa
- Miositis: presencia de niveles de CPK superiores en 10 veces al valor normal sin ninguna otra causa asociada a mialgia
- Rabdomiólisis: presencia de miositis junto con daño renal, mioglobulinemia, mioglobulinuria, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, acidosis metabólica, insuficiencia renal y, en ocasiones, la muerte.
3. Cuáles serían los mecanismos para explicar la miopatía asociado a estatinas?
Las estatinas actúan de forma relativamente precoz en la cadena enzimática de la síntesis de colesterol endógeno mediante una inhibición competitiva de la hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa, impidiendo la síntesis de mevalonato a partir de acetil coenzima A. Así, se produce un descenso de todos los metabolitos implicados en esta vía y de sus productos finales: colesterol, ubiquinona y proteínas isopreniladas.
Los cambios fisiopatogénicos responsables de las manifestaciones neuromusculares se han estudiado más desde el punto de vista del músculo que del nervio. Los hechos más relevantes son:
– El descenso en la síntesis de proteínas isopreniladas (farnesil pirofosfato y geranil pirofosfato) produce una disminución de diferentes marcadores intracelulares, especialmente de la proteína Rhoc, dando lugar a una inhibición de la proliferación de la musculatura lisa y a una inducción de la
apoptosis de los miocitos.
– La alteración del sistema ubiquitina-proteosoma y la disminución de coenzima Q produce una alteración de la cadena respiratoria mitocondrial, desviando el metabolismo hacia la anaerobiosis con el consecuente exceso de radicales libres, lo cual genera daño por citotoxicidad. Desde el punto
de vista muscular, este efecto se evidencia más en condiciones de estrés celular como, por ejemplo, tras hacer ejercicio.
– Alteración en el transporte transmembrana por variación de la permeabilidad celular al modificar las concentraciones de colesterol. Esto condiciona un descenso del transporte pasivo y un aumento de la labilidad de la membrana. Las estatinas también producen alteraciones de las ATP-asas Na/K y Na/Ca que podrían contribuir a la miotoxicidad por un aumento del calcio intrasarcoplásmico.
– Interferencia en la síntesis de las selenoproteínas al impedir la isopentilación de selonocisteína-ARNt. Este mecanismo cobra más importancia en el nervio.
– Finalmente, se les atribuye una función inmunomoduladora al favorecer la expresión del complejo mayor de histocompatilibidad (MHC-I) en la membrana del sarcolema, lo que favorecería la apoptosis de los miocitos.
HOLA!!
1. Cuál es la incidencia real de este efecto adverso? Cuál es la reportada en los ensayos clínicos? En la vida real?
Las estatinas son unos de los medicamentos más prescritos en el mundo y hasta ahora, son el grupo farmacológico más potente y eficaz para reducir el colesterol LDL, desde su aprobación por la FDA en 1987. En general son fármacos bien tolerados, pero entre el 3% y el 10% de los pacientes pueden desarrollar mialgias. La rabdomiólisis ocurre en 1,5 de 10 millones de prescripciones de estatinas
En un metanálisis se reportó que la incidencia de miopatías ocurre en 5 pacientes por 100 000 personas/año. La mayor incidencia se reportó con cerivastatina con aproximadamente 100 casos de muerte documentados y cientos sin documentar, razón por la que fue retirada del mercado en agosto del 2001. En otros estudios epidemiológicos la rabdomiólisis no fatal varía desde 1.6 a 4.2 pacientes por cada 100 000 personas/año. En pacientes que reciben monoterapia se ha descrito rabdomiólisis en 0.01-0.05% de los casos. El dolor o mialgia ha presentado una incidencia que varía entre 2-7% y 7-15 %, sin embargo, las mialgias que no cursan con elevación de creatin-fosfokinasa (CPK) raramente son reportadas, por lo que estas cifras se consideran subestimadas.
Se ha descrito que la frecuencia de la miositis verdadera fluctúa entre el 1 a 5 % y la de miopatía asociada a monoterapia se observa en un 0.2% a 7%.Según reportes, la interacción con otros medicamentos aumenta esta incidencia en un 1%. Finalmente la presencia de elevación asintomática de CPK se reporta de manera amplia en un 11 a 63% de los casos. Actualmente las estatinas que presentan mayor tasa de efectos miotóxicos son la atorvastatina y la simvastatina.
2. Cómo se clasifica?
La terminología general usada para describir la toxicidad muscular fue unificada por la
ACC/AHA/NHLBI (Heart, Lung and Blood Institute) en la división clínica para el uso y seguridad de las estatinas, en donde definen :
• Miopatía como cualquier enfermedad muscular;
• Mialgia como dolor mus cular o debilidad sin incremento en los niveles de CPK;
• Miositis como síntomas musculares con CPK elevada
• Rabdomiólisis como síntomas musculares con un aumento de la CPK 10 veces por encima del límite superior de lo normal, acompañado de elevación de la creatinina sérica
3. Cuáles serían los mecanismos para explicar la miopatía asociado a estatinas?
Los mecanismos por los cuales las estatinas podrían inducir miopatías no han sido dilucidados en su totalidad. Se sugiere que el efecto nocivo depende del la dosis y del tipo de estatina utilizada.
Al bloquear la síntesis de colesterol en la fase inicial del proceso, las estatinas inhiben a su vez la producción de metabolitos importantes para el funcionamiento normal del miocito esquelético como son la ubiquinona, dolicoles y otros isoprenoides prenilados. Existen teorías que sostienen que la inhibición de los metabolitos derivados del mevalonato es causante de esta miopatía. Esta teoría se ve apoyada por el hecho de que inhibidores de la escualeno reductasa (fármacos que inhiben la producción del colesterol sin afectar la producción de metabolitos isoprenilados) producen una reducción de la miotoxicidad de hasta 50 veces la alcanzada por la atorvastatina y simvastatina en estudios in vitro.
Decremento de los niveles de enzima q10
La ubiquinona, o coenzima Q10, es un componente esencial de la mitocondria, desempeñando un papel protagónico en el sistema de transporte de electrones como agente antioxidante al participar en el mecanismo
celular de respiración aeróbica y aportando con alrededor del 95% de la energía corporal. Su déficit estaría asociado con una deficiencia de la fosforilación oxidativa y producción de ATP mitocondrial, perjudicando el metabolismo energético muscular y contribuyendo así, al desarrollo de miopatía y síntomas musculares. Las estatinas reducen las reservas de ubiquinona y mevalonato, reflejado en concentraciones reducidas de los mismos, tanto a nivel plasmático como a nivel de reservas en un 25 a 50%. Si bien es cierto que no existen datos suficientes para demostrar un efecto causal entre el déficit de ubiquinona con el uso de estatinas, en ocasiones anecdóticas y en ciertos ensayos clínicos el suplemento de coenzima Q10 ha tenido efectos benéficos en los síntomas relacionados con la miopatía. Sin embargo, existen resultados controversiales en otros estudios por lo que se necesita de más evidencia. Con respecto a la disminución de la producción de ATP en mitocondrias expuestas a estatinas, no se ha podido encontrar una relación causal entre ellos; no obstante, se ha demostrado un aumento en la tasa de conversión de lactato/piruvato sérico en pacientes, sugiriendo un aumento de producción de energía por medio de la vía anaerobia, especialmente en aquellos que efectúan ejercicio físico concomitante al consumo de estatinas.
Otros mecanismoas asociados a la inhibición de la síntesis de colesterol
se generan a partir de un denominador común, la inhibición de la HMGCoA reductasa.
El conjunto de estos sucesos es responsable de la producción de miopatías, y no un solo mecanismo en sí. Estos son:
a. Inducción de la apoptosis en las miofibrillas por depleción de isoprenoides reguladores
b. Agotamiento de intermediarios secundarios
c. Alteraciones de la conductancia de los canales de cloruro en los miocitos
d. Disminución del contenido de colesterol en la membrana de las células musculares causando su inestabilidad
e. Reducción de las proteínas fijadoras
También han surgido hipótesis que involucran las características bioquímicas de las estatinas. Se especula que existen mayores posibilidades de que las estatinas lipofílicas (cerivastatina, lovastatina y simvastatina) causen mayor miotoxicidad ya que su conformación les permitiría entrar más fácilmente al sarcolema32 y así producir más daño.
Estatinas e interacciones medicamentosas
La evidencia que vincula el aumento de miotoxicidad a la terapia combinada es solida. Se ha descrito que hasta la mitad de los casos de miopatía asociada a estatinas se relacionan con interacciones medicamentosas. El riesgo de rabdomiolisis y miopatías aumenta cuando las estatinas son administradas conjuntamente con otros fármacos que atraviesan una misma vía metabólica, la vía del citocromo P450. Normalmente, la mayor parte de las estatinas se unen a proteínas plasmáticas por lo que existe una mínima exposición de la droga activa a nivel sistémico. Estas son posteriormente metabolizadas por la isoenzima 3A4 del CYP 450. Las excepciones a esta regla son la fluvastatina, que es metabolizada principalmente por la isoenzima 2C9, y la pravastatina que es transformada a nivel hepático y no hace uso del citocromo P450 y la rosuvastatina, metabolizada por las isoenzimas CYP2CP y 2C19, que reporta menor tasa de alteraciones musculares.
Buenas Tardes……..
En los miles de pacientes incorporados a los megaensayos clínicos que evaluaron la eficacia y seguridad de las estatinas, el porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento por efectos adversos fue similar entre los tratados con estatinas o placebo.
En general, se estima que entre un 3 y un 5% de los pacientes tratados sufre algún tipo de disfunción muscular a lo largo de todo el tratamiento. En su mayoría son mialgias leves que pueden llegar a suponer hasta un 25% de los efectos secundarios, según series.
La incidencia de rabdomiólisis es baja, aproximadamente de 3 por 100.000 (rango: 1,6-6,5), con una mortalidad cercana al 10%.
Los principales ensayos clínicos realizados sobre la eficacia de las estatinas (WOSCOPS, CARE, LIPID) no observaron diferencias en la frecuencia de aparición de efectos secundarios en el ámbito muscular entre los pacientes tratados con estatinas frente al grupo control, aunque dichos estudios no se diseñaron con ese fin.
La miopatía relacionada a las estatinas suele manifestarse a partir de los 6 meses de iniciada la terapia, aunque existen reportes de efectos adversos presentados a los 3 e incluso al mes de tratamiento.
En un metanálisis se reportó que la incidencia de miopatías ocurre en 5 pacientes por 100 000 personas/año. Según el Sistema de Reporte de Eventos Adversos de la FDA, la incidencia de rabdomiólisis fatal se estima en 1.5 muertes por 10 millones de prescripciones médicas escritas En otros estudios epidemiológicos la rabdomiólisis no fatal varía desde 1.6 a 4.2 pacientes por cada 100 000 personas/año. En pacientes que reciben monoterapia se ha descrito rabdomiólisis en 0.01-0.05% de los casos. El dolor o mialgia ha presentado una incidencia que varía entre 2-7% y 7-15 %, sin embargo, las mialgias que no cursan con elevación de creatin-fosfokinasa (CPK) raramente son reportadas, por lo que estas cifras se consideran subestimadas.
Se ha descrito que la frecuencia de la miositis verdadera fluctúa entre el 1 a 5 % y la de miopatía asociada a monoterapia se observa en un 0.2% a 7%. Según reportes, la interacción con otros medicamentos aumenta esta incidencia en un 1%. Finalmente la presencia de elevación asintomática de CPK se reporta de manera amplia en un 11 a 63% de los casos.
Se encuentran ciertos inconvenientes al momento de describir la epidemiología de esta condición. Miopatía, mialgia, miositis y rabdomiólisis son términos que se usan inconsistentemente en diferentes estudios. Se han llegado a utilizar inclusive diversas definiciones para el mismo término dificultando la categorización y unificación de criterios. Para dar solución a este inconveniente, la American Heart Association en conjunto con el American College of Cardiology y el National Heart, Lung and Blood Institute han definido 4 síndromes miopáticos relacionados a estatinas:
i. Miopatia por estatinas: Cualquier trastorno muscular asociado al uso de esatatinas.
ii. Mialgia: presencia de dolor muscular o debilidad sin elevación enzimática significativa.
iii. Miositis: presencia de niveles de creatincinasa (CK) superiores en 10 veces al valor normal sin ninguna otra causa asociada a mialgia.
iv. Rabdomiólisis: se define como tal la presencia de miopatía junto con daño renal, mioglobulinemia, mioglobulinuria, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, acidosis metabólica, insuficiencia renal y, en ocasiones, la muerte.
El mecanismo fisiopatológico del daño muscular es desconocido. Se postula que la reducción del colesterol intracelular resulta en una menor concentración de colesterol en la membrana, que puede llevar a una disminución de la fluidez de ésta. Otros plantean que la miotoxicidad por estatinas estaría relacionada con la elevación del calcio intracelular inducida por estos fármacos.
Los cambios fisiopatogénicos responsables de las manifestaciones neuromusculares se han estudiado más desde el punto de vista del músculo que del nervio. Los hechos más relevantes son:
El descenso en la síntesis de proteínas isopreniladas (farnesil pirofosfato y geranil pirofosfato) produce una disminución de diferentes marcadores intracelulares, especialmente de la proteína Rhoc, dando lugar a una inhibición de la proliferación de la musculatura lisa y a una inducción de la apoptosis de los miocitos.
La alteración del sistema ubiquitina-proteosoma y la disminución de coenzima Q producen una alteración de la cadena respiratoria mitocondrial, desviando el metabolismo hacia la anaerobiosis con el consecuente exceso de radicales libres, lo cual genera daño por citotoxicidad. Desde el punto de vista muscular, este efecto se evidencia más en condiciones de estrés celular como, por ejemplo, tras hacer ejercicio.
Alteración en el transporte transmembrana por variación de la permeabilidad celular al modificar las concentraciones de colesterol. Esto condiciona un descenso del transporte pasivo y un aumento de la labilidad de la membrana. Las estatinas también producen alteraciones de las ATP-asas Na/K y Na/Ca que podrían contribuir a la miotoxicidad por un aumento del calcio intrasarcoplásmico.
Interferencia en la síntesis de las selenoproteínas al impedir la isopentilación de selonocisteína-ARNt. Este mecanismo cobra más importancia en el nervio.
Finalmente, se les atribuye una función inmunomoduladora al favorecer la expresión del complejo mayor de histocompatilibidad (MHC-I) en la membrana del sarcolema, lo que favorecería la apoptosis de los miocitos.
De los diversos grupos de medicamentos hipolipemiantes son 2 los que se relacionan de forma importante con miopatía: Las estatinas y los fibratos. La AHA y ACA hablan de miopatía cuando hay alguna patología muscular, de mialgias cuando hay dolor o debilidad muscular ,miositis cuando se asocia a aumentos en la CPK y de rabdomiolisis cuando la CPK aumenta más de 10 veces el valor máximo de CPK. Sin embargo estas definiciones no son definitivas y muchos estudios clínicos utilizan como definición de miopatía la presencia de síntomas musculares y una CPK 10 veces el valor máximo.
Basándose en las definiciones dadas por la AHA/ACA y con información de diferentes estudios clínicos la prevalencia de miopatía por estatinas al parecer es de un 1-5% , de rabdomiolisis de 1.6 a 6.5% por cada 100 000 pts y sube a 5.98 en casos de combinación de estatinas y fibratos. La mortalidad por rabdomiolisis es de un 10%. Un estudio del Reino Unido del 1991 a 1997 de Gaist y col. encuentra que la prevalencia de miopatia definida como algún malestar muscular asociado a CPK arriba del límite normal fue de 1.2 por cada 10 000 personas/año para estatinas y de 6.6 por cada 10 000 personas/año para fibratos. Hay que tomar en cuenta que muchos pacientes pueden tener mialgias o debilidad con CPK normales.
Hay que tomar en cuenta que la rabdomiolisis prácticamente no se presenta en pacientes que usan estatinas como monoterapia, la mayor parte del tiempo hay algún medicamento que esta interactuando enzimáticamente con la estatina y aumentando sus niveles. Por ejemplo el Gemfibrozilo inhibe la glucorinidación de las estatinas , lo cual no se da con otros fibratos, esto aumenta el riesgo de miopatía. La ciclosporina, macrolidos verapamilo, diltiazem, itraconazol interactúan a nivel de la CYP3A4 , el cual metaboliza muchas estatinas. En este caso la Rosuvastatina que se metaboliza por otro CYP es una opción. Por otro lado al parecer la fluvastatina y la pravastatina tienen menor riesgo de miopatía.
La fisiopatología de la miopatía por estatinas no está totalmente clara pero hay diversas teorías. Lo primero, es que parece ser dosis dependiente y no de origen alérgico/inmunológico. También se sabe que hay grupos de mayor riesgo como lo son las mujeres, los adultos mayores y los de contextura delgada, además de que la razón por la cual algunos llegan a padecer miopatía y otros no tiene que ver con factores tanto de farmacocinética como de farmacodinamia.
Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa lo cual inhibe la formación de mevalonato y por consiguiente de colesterol. El mevalonato es un intermediario en la síntesis del isoprenil pirofosfato (IPP) y de este se forma el farnesil pirofosfato y el geranilgeranil pirofosfato. Estos llevan a la síntesis de RAS y Rho, estas proteínas son importantes en la proliferación y diferenciación celular, al ser inhibida su síntesis hay inestabilidad celular. Podría haber aumento del Ca+ citosolico y con ello activación de la apoptosis.
Además por la misma vía hay inhibición en la síntesis de ubiquinonas como la coenzima Q10, la cual es antioxidante y fundamental en el transporte de electrones mitocondriales. Los estudios difieren mucho en si la ubiquinona esta normal o disminuida con el uso de estatinas. Algunos estudios hablan de una disminución en la prevalencia de miopatía en los pacientes que se les suplementa con ubiquinona.
1.Aunque la tasa de miopatía inducida por estatinas es baja, el alto volumen de prescripciones de estatinas produce que la afección se encuentre con frecuencia en la práctica clínica.
Se estima que cerca de 1.5% a 3% de los pacientes tomando estatinas en ensayos controlados aleatorizados y hasta un 10-13% de los participantes enrolados en estudios clínicos prospectivos desarrollaron mialgia. Esta diferencia se puede deber a la rigurosa selección de los pacientes en los estudios controlados que muchas veces excluye pacientes con factores de riesgo para desarrollar miopatía como por ejemplo adultos mayores e IRC.
Una estimación conservadora es que al menos 1.5 millones de personas al año experimentan un evento adverso relacionado con mialgia mientras toma una estatina.
En un estudio de cohorte en el Reino Unido entre 1991 y 1997 con un población grande de pacientes, la tasa de incidencia de miopatía (definido en este estudio como debilidad muscular y elevación de la creatina quinasa) en los pacientes que tomaron estatinas fue de 1,2 por 10000 persona-años (95% IC de 0,3 a 4,7). En otro estudio más grande de rabdomiolisis examinando una población hospitalaria, la incidencia por 10000 persona-años para la monoterapia con atorvastatina, pravastatina o simvastatina
fue 0,44 (0,20 a 0,84) y de la cerivastatina fue 5,34 (1,46-13,68).
La Miopatía inducida por estatinas se correlaciona más estrechamente con la dosis de las estatinas, pero cualquier factor que aumenta la concentración sérica de estas aumenta potencialmente el riesgo de miopatía.
Los factores de riesgo para el desarrollo de daño muscular severo en pacientes que toman fibratos y estatinas incluyen insuficiencia renal previa, sexo femenino, edad superior a 70 años, intervención quirúrgica, altas dosis de estatinas y tratamiento concomitante con antifúngicos, eritromicina, ciclosporina o fibratos.
2. El espectro clínico de Miopatía inducida por estatinas incluye Mialgia (dolor o debilidad muscular sin elevación de CPK), Miositis (síntomas musculares con CPK elevada menos de 10 veces el límite superior normal), Rabdomiolisis (síntomas musculares con CPK elevada más de 10 veces el límite superior normal), y aumento Asintomático en la concentración de CPK.
3. El mecanismo exacto de acción se desconoce. Se ha propuesto varias teorías para la miopatía asociado a estatinas, la primera lo atribuye a la desestabilización de la membrana del sarcolema y el aumento de la permeabilidad debida a la disminución de los niveles de colesterol; sin embargo esto no ocurre con otros medicamentos que reducen los niveles de colesterol como las resinas fijadoras de ácidos biliares.
Otra teoría es por la inhibición de la HMG CoA reductasa ya que puede bloquear la síntesis de glicoproteinas celulares o agotar los niveles de coenzima Q10, un intermediario esencial en la cadena transportadora de electrones a nivel mitocondrial, lo que produciría el daño y la muerte a nivel del miocito.
Un tercer mecanismo propuesto es el agotamiento de los isoprenoides, los cuales son lípidos que son un producto de la vía de la hidroximetil glutaril coenzima A reductasa y que prevenien la apoptosis miofibrillas.
Si un paciente se presenta con características que sugieren miopatía inducida por estatinas, el tratamiento de primera línea es detener la terapia con estatinas y observar algún efecto sobre los síntomas y la concentración de la creatin quinasa.
1. Desde la introducción de la lovastatina en 1987 en Estados Unidos, se estima que la prescripción año de estatinas ha sobrepasado los 100 millones, lo cual genera la posibilidad de estudiar con una gran población sus efectos benéficos y adversos.
A la hora de evaluar la incidencia estos efectos adversos existen contrastes según el tipo de estudio que se tome en cuenta. Al analizar ensayos interventivos, como por ejemplo los agrupados en un meta-análisis de Kashani y colaboradores, que incluyó 35 ensayos randomizados (excluyendo cerivastatina que fue retirado en el 2001 del mercado por reporte de rabdomiolisis severa) no existió una asociación con aumento absoluto siginificativo en el riesgo de elevación de CPK, mialgias o rabdomiolidis.
En cambio, si se toman datos reportados en estudios observacionales la incidencia de miotoxicidad llega a un 5-20%. Esta diferencia se explica por los criterios de exclusión tomados en los ensayos clínicos, donde se suele sacar a pacientes con factores de riesgo para problemas musculares.
2. La miotoxicidad se puede expresar de diversas formas:
- miopatía: cualquier enfermedad muscular, mialgias, debilidad, espasmos, elevación de CPK
- mialgias: los pacientes lo suelen describir como sensación de tirón, son típicamente diseminados e intensificados con el esfuerzo físico. Si hay debilidad, suele ser proximal. Los síntomas suelen iniciar aproximadamente a los 6 meses de tratamiento, y persistir hasta 2 meses después de descontinuarlo.
- elevación de CPK: los ensayos clínicos suelen definir la toxicidad como las mialgias o debilidad muscular asociadas a elevación de CPK mayores a 10 veces el valor normal.
- rabdomiolisis: es el efecto adverso más severo de las estatinas, ya que puede llevar a lesión renal aguda, coagulación intravascular diseminada e incluso la muerte; la única estatina que ha mostrado un riesgo relativo aumentado en 12 veces, fue la cerivastatina, retirada del mercado en el 2001
3. Mecanismos:
- depleción de isoprenoides: son productos en la vía de la HMG-CoA reductasa, dentro de ellos el farnesil pirofosfato y el geranilgeranil pirofosfato. Estas sustancias son ligadas a proteínas por el proceso de prenilación. Las estatinas reducen este proceso, llevando a un aumento en el calcio citosólico, que puede activar a la caspasa-3 que dirige hacia la apoptosis.
- niveles disminuidos de colesterol: la depleción del colesterol sarcolémico lleva a una desestabilización de la membrana.
- inhibición de la enzima CoQ10: la síntesis de mevalonato, un precursos de CoQ10, es inhibida por las estatinas, lo cual involucra otra vía por la cual se da la miotoxicidad, ya que se altera la cadena respiratoria.
- autoinmunidad: se ha documentado que las estatinas pueden agravar ciertas enfermedades autoinmunes como lupus, polimiositis o miastenia gravis. Inducen una regulación a la alza del MHC-I y la presentanción de antígenos por miocitos, así como activación de linfocitos T dependiente de MHC-II
Aunque estos mecanismos no tienen todo el peso de la evidencia en los estudios, sí hay factores de riesgo bien documentados, que exponen a una mayor posibilidad de sufrir miotoxicidad por el paciente que recibe estatinas; dentro de ellos están:
- sexo femenino
- IMC bajo
- uso concomitante de inhibidores del citocromo P450
- alteración en función renal y hepática
- cambios en la albúmina y la alfa-1-glicoproteína
- altas dosis de la estatina
- estatinas lipofílicas
1. ¿Cuál es la incidencia?
Se han descrito casos de miopatía leve (mialgias o debilidad muscular) hasta en un 10% de los casos, y con miopatía severa un 0,1% de los pacientes que consumen estatinas, aumentando hasta un 0,3% al utilizar dosis máxima de estatina de 80 mg de simvatatina por ejemplo.
En un estudio de describe que se ha asociado la atorvastatina con una incidencia de 4,2 casos/ 100.000 pacientes al año que utilizan este medicamento a dosis máxima, y un reporte de 31 casos de muertes por rabdomiolisis asociado acerivastatina.
La rabdomiolisis en pacientes con terapia de estatinas asociada a uso concomitante de estatinas y fibratos (gemfibrozil) se describe en el 1% de los casos, así como la insuficiencia renal por rabdomiolisis se ha descrito desde 16,5% a 55% según las series.
2. ¿Clasificación?
Se han descrito 4 síndromes miopáticos asociados a uso de estatinas, por consenso de la AHA, ACC, NHBLI:
1. Miopatía por estatinas: suele cursar asintomático y se han descrito hallazgos en biopsia o autopsias.
2. Mialgias: se describe dolor muscular o debilidad, sin elevación enzimática de CPK.
3. Miositis: síntomas musculares ya sea mialgias o debilidad, con elevación enzimática, pero menos de 10 veces el valor normal.
4. Rabdomiolisis: asociado a síntomas musculares, con elevación de CPK más de 10 veces el valor normal (generalmente por arriba de 40 veces), daño renal.
3. ¿Mecanismos?
Se desconoce bien el mecanismo, y se describen factores de riesgo que predisponen a su desarrollo como insuficiencia renal previa, sexo femenino, mayores de 70 años, antecedente de cirugía, altas dosis de estatinas, compromisos hepático, diabetes mellitus, hipotiroidismo y el uso concomitante con antifúngicos, eritromicina, ciclosporina o fibratos ( principalmente gemfibrozilo).
Una teoría lo atribuye a la desestabilización de la membrana del sarcolema y el aumento de permeabilidad debido a la disminución de los niveles de colesterol (sin embargo esto no se produce con otros medicamentos que disminuyen el colesterol). Otro mecanismo más acorde con el mecanismo de acción de las estatinas es la inhibición de la HMG coA reductasa, es que puede bloquear la síntesis de glicoproteínas celulares o agotar los niveles de coenzima Q10 que es esencial en la cadena transportadora de electrones a nivel mitocondrial lo que porduce daño celular y muerte.
Existe diferentes incidencias del efecto adverso, de esta forma:
Estudios Clínicos: < 0.01%, el riesgo depende de la dosis y así mismo al no existir estudios comparativos entre ellos, no es posible compararlos. Pero desde un punto de vista numérico, el mayor riesgo es con simvastatia a 80 mg y menos con fluvastatina y pravastatina.[1] La incidencia es muy variable en los estudios clínicos
Vida Real: la frecuencia de miopatía y de rabdomiólisis es de 0.3-2.2 casos y de 0.3-13.5 casos por 1 000 000 de prescripciones de estatinas, respectivamente.(1) Los estudios observacionales apuntan a que existe del 10 al 15%.[2]
Me parece que la divergencia existe en el hecho que en los estudios clínicos se reporta hasta las elevaciones bioquímicas, mientras que en la vida real, la evaluación de la elevación de CPK no es más estricta que en la vida real así como lo es la evaluación de los síntomas de los pacientes (mas estricto en estudios clínicos – o de la misma educación)
Mecanismos de la miopatía inducida por estatinas: La interrupción de la vía de la HMG-CoA reductasa y la depleción de los metabolitos intermedios son la piedra angular de los efectos miotóxicos de las estatinas. Por ejemplo, la deficiencia de colesterol en el sarcolema puede afectar de manera adversa las propiedades físicas de la membrana y desestabilizarla. Además, la disminución de la síntesis de ubiquinona o coenzima Q10 (CoQ10) y, por consiguiente, la depleción energética mediada por las estatinas, fueron propuestas como relacionadas con la etiopatogenia de la miotoxicidad. Depende así mismo del tipo de estatina hidrofilica o lipofìlica y del tipo de citocromo que metaboliza la estatina e interacciones farmacológicas concomitantes. Y es muy importante el sustrato del paciente: edad y comorbilidades(miopatía, insuficiencia renal o hepática por ej,). Alrededor del 60% se ha correlacionado con interacciones medicamentosas. Recientemente se agrega también a la ecuación la genómica y el riesgo individual dependiendo del sustrato genético[3]
Clasificación:
1. niveles de CK sean 10 / Asintomaticas veces el límite superior de la normalidad y se acompañen o no de síntomas tolerables: continuar con la misma dosis de estatinas.
2. Ante la presencia de síntomas tolerables y de valores de CK 10/Sintomaticas veces el límite superior de la normalidad, o si se presenta rabdomiólisis franca:suspender las estatinas.
3. Mialgias: Si el paciente presenta síntomas musculares intolerables, sin considerar el valor de CK, se las debe suspender temporalmente.
1. Chatzizisis, Y.S., et al., Risk factors and drug interactions predisposing to statin-induced myopathy: implications for risk assessment, prevention and treatment. Drug Saf, 2010. 33(3): p. 171-87.
2. Abd, T.T. and T.A. Jacobson, Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin Drug Saf, 2011. 10(3): p. 373-87.
3. Feng, Q., R.A. Wilke, and T.M. Baye, Individualized risk for statin-induced myopathy: current knowledge, emerging challenges and potential solutions. Pharmacogenomics, 2012. 13(5): p. 579-94.
Hola!
1- Mialgias por hipolipemiantes, cuál es la incidencia real de este efecto adverso? Cuál es la reportada en los ensayos clínicos? Cuál es en la vida real?
Está descrito que la toxicidad muscular por estatinas es preocupante sin embargo la miopatía severa es inusual, afectando talvez 0,1% de los pacientes.
Mialgias en sí tiene una incidencia en grandes estudios clínicos de terapia con estatinas del 2 al 11%, un valor que no llega a ser diferente de los controles tratados con placebo, así como la elevación de CK sérica con valores por encima de lo normal ocurrió en 30% de ambos grupos tanto tratados con estatinas como los tratados con placebo.
En la vida real, definitivamente considero que es muy poco frecuente ya que muchas veces puede ser que se le atribuyan más datos hasta en relación a otras patologías que en realidad pueden enmascarar la real manifestación adversa en el paciente por dichos medicamentos .
2- Cómo se clasifica?
Se han determinado:
Mialgias: clínicamente caracterizado por debilidad muscular simétrica y con dolor, puede llegar a ocasionar alteraciones funcionales.
Miositis: como miopatía clínicamente significativa , donde vamos a encontrar elevaciones de CK en suero más de 10 veces de lo normal en asociación con síntomas musculares se ha visto hasta en 0,5% de los pacientes de estudios clínicos grandes.
Rabdomiolisis: se ha visto cuando se da simultáneamente una estatina con ciclosporina o gemfibrozil
3- Cuáles serían los mecanismos para explicar la miopatía asociada a estatinas?
No está muy claro el mecanismo por el cuál las estatinas causan toxicidad muscular; se ha encontrado que las estatinas disminuyen la síntesis de la coenzima Q10 (Co Q10, ubiquinona) que tiene un importante papel en la producción de energía en la célula muscular, postulándose de esta manera que la reducción de CoQ10 puede contribuir a la lesión muscular inducida por estatinas.
Se ha encontrado que al usar tratamiento con simvastatina por largo plazo (10-40 mg durante más de 12 meses)reduce el contenido de CoQ10 en los músculos esqueléticos y hay una disminución importante de la capacidad máxima de la fosforilación oxidativa mitocondrial.
Por otro lado se ha visto aumento importante de esteroles en el músculo esquelético en pacientes que están recibiendo estatinas a dosis altas, específicamente sitosterol hasta en un 50%, contribuyendo a la toxicidad muscular.
También se ha visto que pacientes con intolerancia a las estatinas presentan aumentos de la oxidación de ácidos grasos, ya que las estatinas aumentan la expresión mitocondrial de la carnitina acilcarnitina translocasa, donde este efecto puede contribuir a la alteración de la oxidación de los ácidos grasos.
COMENTARIO EXTRA
PUNTOS MENOS A HEYLIN POR RESPONDER HASTA EL LUNES... JAJA
Tarde pero seguro!
Los efectos adversos más frecuentes asociados a estatinas incluye complicaciones hepáticas, renales y musculo-esqueléticas
Un meta-análisis reciente de 35 estudios randomizados controlados con más de 74 mil pacientes identifico los siguientes porcentajes de eventos secundarios
• Mialgia ( definido como dolor musculo esquelético sin documentar elevaciones de CPK) un 15,4%
• elevaciones de CPK 0,9%
• miopatía/ rabdomiolisis ( dolor muscular o debilidad con niveles de CPK mas de 10 veces el límite superior) 0,2%
• toxicidad hepática (ALT o AST mas de 3 veces lo normal) 1,4%
Algo que llama la atención de este meta-análisis es que la tasa de mialgia y miopatía/rabdomiolisis no fue significativamente diferente al placebo.
Sin embargo es de esperar que la incidencia de mialgias en los ensayos clínicos sean de menor incidencia a la practica clínica, ya que los casos leves por lo general no son reportados, y los pacientes con factores de riesgo para tener los efectos secundarios son excluidos de los ensayos ( pacientes con historia de síntomas musculares, elevaciones de CPK,etc)
Algunos estudios observacionales recientes han identificado la incidencia de mialgias que van del 10 al 15%, y esto se puede deber también al aumento de riesgo con la combinación de otros fármacos y de insuficiencia renal
Aunque los casos de rabdomiolisis son raros ( se reportan tasas de 0,44 por 10 mil personas -años, para monoterapia con estatina, esta aumenta a 5,98 al combinar estatina con fibratos) tiene una alta tasa de mortalidad. Personalmente solo he visto 1 caso en el HCG y era paciente joven con dosis bajas de lovastatina, en cambio por ejercicio intenso si he visto como 5 ( especialmente spinning!!!! no lo recomiendo)
Dentro de las recomendaciones para evitar estos efectos es no utilizar dosis de 80 mg de sinvastatina y no combinarla con amlodipina o ranolazina que según algunos estudios aumentan el riesgo
El mecanismo exacto de por qué causa miopatía no se conoce, una de las teorías es por sus efectos pleotroficos
Las estatinas inhiben HMG-CoA reductasa, la cual convierte HMG-CoA a mevalonato que es intermediario en múltiples metanolitos incluyendo a isoprenilato pirofosfato, que lleva a la formación de farsnesil pirofosfato y geranylgeranyl pirofosfato. Farsenil pirofosfato lleva a la formación de proteína farsenilada (RAS) y ubiquinona (coenzima Q10)
Geranilgeranil pirofosfato lleva a la formación de proteínas geranilgeraniladas (Rho)
RAS y Rho juegan un papel importante en la diferenciación celular, proliferación y estabilidad celular. Se cree que las estatinas reducen estas proteínas, como resultado se afecta la diferenciación, proliferación y estabilidad celular lo que lleva a miopatía
La reducción de RAS y Rho también aumenta el calcio citosolico lo que activa apoptosis, por lo cual esta es otra teoría, de que las estatinas aumentan apoptosis en musculo esquelético
También se cree que las estatinas tiene efecto en las ubiquinonas (como la Co Q10), que es un antioxidante y estabilizador de membrana, y un cofactor esencial en la cadena de transporte de electrones en la mitocondria, donde se genera ATP. Al reducir esta la producción de energía disminuye lo que puede afectar el metabolismo de los miocitos, esto lleva a inestabilidad de membrana y miopatía
Algunos estudios han visto buenos resultados al dar suplementos con ubiquinona a pacientes con mialgia inducida por estatinas, sin embargo se requiere más evidencia para esta recomendación
Hola todos:
Vamos a retomar esta actividad del blog que por diferentes motivos personales no había podido dedicarle el tiempo que me hubiera gustado.
En relación a esta última pregunta planteada:
1. hay una divergencia clara en la incidencia reportada de la ¨vida real¨ y la reportada en los ensayos clínicos. Por un lado, los pacientes seleccionados en estudios tienen una serie de criterios de inclusión y exclusión y además de limita el uso de medicamentos concomitantes que pueden producir interacciones. Este tipo de situaciones no se presenta en la vida real. Por otro lado, en la práctica del día a día, muchas veces cualquier dolor muscular se le achaca a la estatina cuando el paciente puede tener otra causa de la molestia. Por último, los especialistas también estamos sesgados en el sentido de que nos refieren muchos pacientes con mialgias cuando hay otros muchos que lo están usando y lo toleran bien y por lo tanto no son referidos.
2. La nomenclatura es muy clara hoy en día en cuanto a definiciones y deberíamos respetarlo, ya que de lo contrario crea confusiones y podemos sobreestimar o subestimar el riesgo. El término miopatía es muy genérico y deberíamos tratar de afinar un poco más el término según sintomatología y elevación de CPK.
3. No debemos olvidar que pueden haber otras causas de dolor muscular. De hecho, en las guías que luego vamos a discutir, se menciona una serie de diagnósticos diferenciales. El comentario de Victor Quirós de CPK, VES y PCR es porque habíamos discutido en la rotación que he tenido varios pacientes donde al hacer la evaluación me llevo la sorpresa que tienen algo más como polimialgia reumática y la estatina lo único que hizo fue desencadenar el cuadro, pero una vez tratado la polimialgia, el paciente tolera bien la estatina. Yo rutinariamente les hago VES, PCR, TSH y CPK por lo menos, en casos seleccionados 25 OH vitamina D.
4. En cuanto a la fisiopatología, no está claro. Un factor que nadie mencionó es que hay algunos estudios que indican que la solubilidad y la capacidad de penetrancia a nivel muscular juega un papel permisivo importante ya que los mecanismos mencionados son comunes a todas las estatinas pero el riesgo de miopatía difiere entre los diferentes agentes. Por otro lado, de las teorías más aceptadas que son la vía de la ubiquinona y la coenzima Q10 no son del todo bien fundamentados o por lo menos clínicamente relevantes ya que la suplementación con estos agentes no han podido quitar las molestias musculares. Además, la suplementación con estos agentes no deja de agregar costos y son suplementos que tienen un costo considerable.
Saludos
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