lunes, 25 de febrero de 2013
Fibratos: uso o abuso?
Hola todos: después de haber estado discutiendo sobre las intervenciones que modifican el LDL (estatinas, ezetimibe y niacina) vamos a centrarnos en el otro jugador que es importantísimo, los triglicéridos. Vamos a planetar varias preguntas:
1. Cuál fibrato ha demostrado reducción de eventos cardiovasculares? Por qué las diferencias entre los diferentes agentes?
2. Cuál es el perfil de lípidos (LDL, HDL y triglicéridos) en los pacientes que han sido evaluados en estos estudios? En el año 2013, habría indicación de iniciarlos con un fibrato en lugar de una estatina?
3. Hay algún papel para la terapia combinada con estatinas? Con otros agentes?
Respuestas para el próximo domingo 3 de marzo.
Saludos
Chen
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29 comentarios:
La AACE recomienda uso de fibratos para el tratamiento de hipertrigliceridemia severa (triglicéridos mayor a 500 mg/dl)
En este momento los fibratos disponibles son Gemfibrozil, Fenofibrato , acido fenofibrico, bezafibrato y ciprofibrato
Los fibratos actúan por múltiples mecanismos incluyendo la activación del receptor PPAR α que lleva a la up regulación de los genes que codifican la lipoprotein lipasa y la apo AI, y reduciendo el gen que codifica a la apo CIII, inhibiendo la lipoprotein lipasa, reduciendo la apo B y VLDL-C
Estudios clínicos indican que los fibratos disminuyen TG de un 20-35% y aumento HDL 6-18%
Los efectos en prevención primaria la terapia con fibratos puede reducir la ocurrencia de infarto de miocardio y muerte cardiovascular en aquellos pacientes con TG mayor a 200 mg/dl y niveles de HDL menores a 40 mg/dl
Para prevención secundaria fibratos como mono terapia han demostrado reducción de eventos en los pacientes con HDL menores a 40 mg/dl como en el VA-HIT y en aquellos pacientes con TG mayores a 200 mg/dl en el Bezafibrate Infarction Prevention Trial
En el estudio FIELD se demostró un efecto preventivo en los pacientes con TG mayores a 200 y HDL menor a 40 mg/dl
En aquellos pacientes que usan estatinas con niveles de LDL menores a 100 ng/dl, en el subgrupo del ACCORD se demostró que la terapia con fibrato reduce mas eventos cardiovasculares isquémicos solo en los pacientes con HDL menor a 35 mg/dl y TG mayor a 200 mg/dl
Sin embargo no se logro llegar a objetivo primario de Infarto de miocardio y muerte cardiovascular en los estudios de FIELD y ACCORD
Estudios Prevencion Primaria:
Helsinki Heart Study HHS: Estudio que utilizo gemfibrozil en cual se analizo a 4081 pacientes hombres con seguimiento de 5 años, con niveles inicio de LDL de 201, HDL 47,TG 182, y se observo una reducción de11% de LDL,35% en TG, 34% de infarto agudo de miocardio, 37% en muerte cardiovascular y un aumento 8,5% en HDL
Un seguimiento a los 18 años encontró que el grupo de pacientes con gemfibrozil tenían un 23% menos riesgo de mortalidad coronaria que el grupo placebo
También se observó que aquellos en el tercil mas alto de índice masa corporal y niveles de TG la reducción fue de un 71% en el grupo con gemfibrozil, lo que corresponde a reducción de mortalidad coronaria de un 50%
Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD): Estudio con 6138 hombres y 3657 mujeres con un seguimiento de 5 años, con niveles de inicio de LDL de 119, TG 154, HDL 43 al final del estudio se observo una reducción de un 6% de LDL, 22% en TG, 21% en cateterismos, 24% en infarto de miocardio, pero un aumento de 19% en muertes cardiovasculares y un aumento de 1,9% de HDL
Esta diferencia en mortalidad según los investigadores se puede atribuir a que en el grupo placebo gran cantidad de ptes usaban estatinas, pero este resultado en conjunto con los resultados de ACCORD ponen en duda la utilidad de estatinas en ptes con niveles de TG no muy altos
Prevención secundaria:
Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (BECAIT): estudio pequeño con 92 pacientes con un seguimiento de 5 años, en la cual se quería evaluar si bezafibrato podría retrasar la progresión de estenosis coronaria en hombres jovenes8 menores de 45 años) que habían tenido infarto de miocardio y con LDL de base en 180, TG 214, HDL 34, al termino del estudio se vio una reducción de 1,9% LDL, 31,4% HDL, y un aumento de 9,2% HDL y se encontró un 6,4% de tasa de eventos coronarios (re infartos, bypass coronario, cateterismos) en el grupo con bezafibrato vs un 24,4% en el grupo con placebo
Bezafibrate Infarction Prevention Study (BIP) Estudio con 2825 hombres y 265 mujeres con seguimiento de 6,2 años, en pacientes con infarto de miocardio previo y enfermedad coronaria sintomática con LDL inicial de 148, TG 145, HDL 35, al termino del estudio una reducción de 6,5% LDL, 20,6% en TG, no reducción en cateterismos, 12,8% en infarto de miocardio, no reducción de muertes cardiovasculares y un aumento de 17,9% en HDL, sin embargo si se encontró una reducción de 40% en el subgrupo con TG mayores a 200 mg/dl, especialmente en aquellos pacientes con un aumento de más de 5mg/dl en HDL y/o una reducción de mas 28mg/dl en TG
VA-HIT estudio con gemfibrozil en 2531 hombres con seguimiento de 5,1 años, con LDL base 112, TG 160, HDL 32, al final del estudio no se encontró reducción de LDL, disminución de 31 % de TG, 21% en cateterismos, 23% en infarto de miocardio y 22% en muertes cardiovasculares con un aumento 6% en HDL y una reducción de endarectomia carotidea en un 65%
En un punto secundario en el análisis de intention to treat encontró que eventos coronarios mejores en los pacientes con resistencia a insulina estaban aumentados en cada tercil de HDL y TG y que gemfibrozil reducía los eventos en estos pacientes de manera significativa en un 28% comparado a un 20% en los pacientes sin resistencia a insulina
También se encontró que los tabaquistas activos no presentaron reducción de eventos
La diferencia de resultados de los estudios se puede deber a que a diferencia del gemfibrozil, el fenofibrato puede reducir colesterol total y LDL en pacientes con hiperlipidemia tipo IIb, también fenofibrato disminuye niveles de fibrinógeno que es un factor pro coagulante y en niveles altos pude llevar a estado protrombotico, fenofibrato reduce niveles de acido úrico, mientras que no se observa efectos con el gemfibrozil
A pesar de su efecto favorable en lípidos, la evidencia de los fibratos como grupo es menos favorable en los estudios clínicos, un meta-análisis de 10 estudios randomizados con 36489 pacientes tanto de prevención primaria y secundaria encontró una tendencia a aumento de mortalidad por cualquier causa OR 1,07 y aumento de mortalidad no cardiaca OR 1,16 y no efectos en mortalidad cardiovascular OR 0,98
Un meta-análisis subsecuente de 18 estudios con 45 058 pacientes no encontró efectos sobre mortalidad total OR 1 o mortalidad cardiovascular RR 0.97 y una tendencia a aumento de mortalidad no cardiovascular RR 1,10, por lo que en este momento no podemos recomendar mono terapia con fibrato sobre una estatina
En cuanto a terapia combinada Mc Kenney et al en el 2006 publicaron un estudio con 331 hombre y 245 mujeres con un seguimiento de 48 meses en pacientes con niveles de LDL de base en 162, TG 276 y HDL 42, al termino del estudio encontró una reducción de 22% en LDL, 46% en TG un aumento 20,9% en HDL, pero no se publica resultados sobre eventos cardiovasculares y por el tiempo de seguimiento era muy temprano para ver resultados
Hola a todos!
Los fibratos son fármacos hipolipemiantes ampliamente utilizados en el tratamiento de la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Son agonistas selectivos de los receptores α del proliferador de peroxisoma (PPAR), conocidos desde hace 40 años y claramente eficaces para elevar el colesterol HDL, reducir las concentraciones de colesterol LDL y con capacidad reductora potencial del colesterol LDL y de los remanentes de quilomicrones. Sin embargo, los efectos de los fibratos sobre los eventos vasculares no están bien definidos.
Sus efectos sobre el riesgo cardiovascular son contradictorios, lo cual llevo a plantearse la realización de un metaanálisis para investigar los efectos de estos fármacos sobre los principales resultados clínicos realizados.
La evidencia de los fibratos y el riesgo cardiovascular se analizó en Lancet (2010; 375:1875–84) se realizaron búsquedas sistemáticas para ensayos publicados entre 1950 y marzo de 2010 que evaluaran los efectos de los fibratos sobre la aparición de eventos cardiovasculares en comparación con placebo, los autores identificaron 18 estudios clínicos aleatorios de los fibratos, con un total de más de 48.000 pacientes, 2870 eventos cardiovasculares mayores, 4552 eventos coronarios y 3880 muertes.
Como objetivo primario del metaanálisis se consideró la combinación de eventos cardiovasculares mayores, eventos coronarios, AVC, insuficiencia cardiaca, revascularización coronaria, mortalidad por cualquier causa, muerte cardiovascular, muerte no vascular, muerte súbita, albuminuria de nueva aparición, y efectos secundarios de los tratamientos.
El tratamiento con fibratos produjo una reducción del riesgo relativo (RR) del 10% (95% IC 0-18) de los eventos cardiovasculares mayores (p = 0,048) y una reducción de 13% RR para los eventos coronarios (p <0,0001), sin efectos sobre la enfermedad vascular cerebral (RR: -3%, IC 95% -16 a 9; p = 0,69) ni sobre la mortalidad total (RR 0%, IC 95% -8 y 7, p = 0,92), la mortalidad cardiovascular (RR 3%, IC 95% -7 a 12, p = 0,59), la muerte súbita (RR 11%, IC 95% -6 a 26, p = 0,19), o la mortalidad no vascular (RR -10%, IC 95% -21 a 0,5, p = 0,063). Los fibratos sí redujeron el riesgo de progresión de la albuminuria en un 14% (2-25, p = 0,028) y no aumentaron los efectos secundarios (RR 1,21; IC 95% 0,91 -1,61; p = 0,19).
Con estos datos los autores concluyen que los fibratos pueden reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores sobre todo por la prevención de eventos coronarios, y podrían
tener un papel en personas con alto riesgo de eventos cardiovasculares y en aquellos con dislipidemia combinada.
El impacto del uso de fibratos sobre los lípidos fue de 56% para el promedio de colesterol total, de 36% para LDL-C y de 52% para triglicéridos.
Varios ensayos con fibratos han sugerido beneficios, sin embargo otros no han mostrado ningún efecto, en especial el estudio ACCORD, en el que no se observó ningún beneficio con el tratamiento combinado de fenofibrato y estatinas en comparación con la monoterapia, por lo que la utilidad de este tratamiento se ha puesto en duda. El metaanálisis mencionado revisa la evidencia disponible y llega a la conclusión que el tratamiento con fibratos podría reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores, especialmente por la reducción de eventos coronarios. Es llamativo observar que este efecto observado en el metaanálisis no se ha reproducido en alguno de los estudios aleatorizados de forma individual. Este efecto beneficioso es, sin embargo, de menor intensidad que el alcanzado con otro tipo de terapias por lo que su relevancia clínica es un tema a debatir. Según los resultados del estudio ACCORD, el grupo de pacientes que más se beneficiaría de un tratamiento con fibratos serían los que tienen niveles bajos de HDL y elevados de TG.
En definitiva, la terapia con fibratos, asociada o no a estatinas, parece reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores preferentemente mediante la prevención de los eventos coronarios, eso sí, sin reducir la mortalidad, y podría tener un hueco en individuos de particular alto riesgo que tienen dislipidemia combinada, bien por hipertrigliceridemia significativa o por niveles bajos de colesterol HDL.
Min Jun, Celine Foote, Jicheng Lv, Bruce Neal, Anushka Patel, Stephen J Nicholls, Diederick E Grobbee, Alan Cass, John Chalmers, Vlado Perkovic. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010; 375:1875–84.
Buenas...
Las estatinas son la primera línea en el manejo de enfermedad CV, sin embargo, hay evidencia de que el riesgo CV permanence alto, especialmente en ptes con DM, incluso recibiendo Tx con estatinas optimizado (Riesgo residual). Analisis Posthoc de algunos ensayos con estatinas han identificado los componentes de la dislipidemia combinada como factores contribuyentes llegando a la hipótesis de que las drogas que actúan sobre la dislipidemia combinada podrían ser usadas para tratar el riesgo residual.
Los fibratos han sido usados por décadas para el manejo de dislipidemia combinada. Estos fármacos: disminuyen TG, incrementan HDL. Actúan vía PPAR α. Aunque todos los fibratos reducen TG, existen diferencias entre cada uno debido a las distintas propiedades farmacodinamicas y actividades selectivas sobre genes blanco, llamado esto efecto modulador selectivo de PPAR. Así, los fibratos se ven como buenos candidatos para tratar el riesgo residual.
Estudios clínicos sobre el efecto de fibratos en enf CV han dado resultados contradictorios. Por ejemplo, ensayos con Genfibrozilo tales como Helsinki Heart Study y VA-HIT, han exhibido claros beneficios, mientras que FIELD y ACCORD-Lipid con fenofibrato no alcanzaron los puntos primarios.
Debido a esto se han hecho metaanálisis sobre los efectos de fibratos en metas CV. Lancet en 2010 publicó un metaanalisis donde las metas se relacionaban con enferm CV (Eventos CV mayores, eventos coronarios, AVC, fallo cardiaco, revascularización coronaria y muerte CV por todas las causas). Ellos reportaron que el Tx con fibrato resultó en un 10% de reducción del RR para eventos CV mayores y 13% de reducción para eventos coronarios. No se vieron efectos en AVC, mortalidad CV por todas las causas, o muerte súbita. Cuantitativamente estos resultados sugerían que aquellos ensayos recientes, tales como ACCORD-Lipid, no tenían poder para detectar tales efectos. Los investigadores concluyeron que los fibratos, pueden moderadamente reducir el riesgo de eventos CV, con la prevención de eventos coronarios, en individuos con un alto riesgo CV. Análisis por subgrupos Post-hoc de ensayos previos con fibratos sugieren que, en línea con su actividad farmacológica, los fibratos son los más eficientes en la reducción de riesgo CV en ptes con TG elevados y bajo HDL.
Hallazgos sugieren que la magnitud del efecto es proporcional a los cambios en el plasma de TG. Así, los fibratos son más activos en ptes con dislipidemia combinada. Sin embargo hay una ineficacia relativa de los fibratos en ptes con dislipidemia menos pronunciada. Esta ineficacia podría ser debida al hecho de que el riesgo absoluto de eventos CV está incrementado en ptes con DM quienes tienen altos TG y bajo HDL, como se aprecia en FIELD y ACCORD-Lipid (Riesgo a 5 años de 17.3% vs 10.1% en ACCORD-Lipid; 17.8% vs 13.0% in FIELD). Solo el estudio ACCORD-Lipid estudió los efectos de fibratos asociados a estatinas con un resultado global negativo. Sin embargo, los investigadores especulan que no hay razón para sospechar que el tratamiento con fibrato no pudiera agregar beneficio, y ellos atribuyen los resultados negativos de ACCORD-Lipid al poder limitado del estudio. Cabe destacar en ACCORD-Lipid que el fenofibrato sí disminuye eventos CV al observar 2 subgrupos: ptes masculinos y ptes con dislipidemia combinada.
Investigadores concluyen que los más potentes agonistas de PPAR α de nueva generación podrían ser usados en el manejo de enferm CV, siempre y cuando la seguridad se mantenga. Entonces cuales son las implicaciones clínicas del metaanálisis: los resultados exhiben que el beneficio más alto de fibratos es alcanzado en ptes con altos TG y bajo HDL, que corresponde aproximadamente la mitad de la población diabética. Puede utilizarse fibratos junto a estatinas en ptes con altos riesgo CV y con dislipidemia combinada.
Entonces:
Cuál fibrato ha demostrado reducción de eventos cardiovasculares? Genfibrozilo y Fenofibrato en subgrupos específicos (hombres, dislipidemia combinada = ACCORD).
Por qué las diferencias entre los diferentes agentes? Como comenté, existen diferencias entre cada uno debido a las distintas propiedades farmacodinamicas y actividades selectivas sobre genes blanco.
Cuál es el perfil de lípidos en los pacientes que han sido evaluados en estos estudios? Los estudios evalúan ptes con TG elevados, HDL bajo o ambos. Cabe destacar que la mayoría son elevaciones de TG o disminución de HDL discretas/leves. P.e: ACCORD con HDL inicial en 38 y TG en 162.
En el año 2013, habría indicación de iniciarlos con un fibrato en lugar de una estatina? Considero que no, debido a que está claro el papel de las estatinas en la reducción de eventos CV, los fibratos podrían agregarse al Tx con estatina pero no iniciarla sola.
Hay algún papel para la terapia combinada con estatinas?
Generalmente estaría indicado en ptes de muy alto riesgo y/o con dislipidemia combinada (HDL muy bajos y TG muy altos)
El tratamiento con estatinas ha demostrado a lo largo de los años ser una herramienta muy útil para la reducción del riesgo cardiovascular, tanto en prevención primaria como secundaria. La disminución de las cifras de c-LDL obtenidas con el tratamiento con estatinas puede reducir el riesgo cardiovascular entre un 20-40%. Sin embargo, persiste un riesgo residual de 60-80% de sufrir eventos a pesar de haber alcanzado los objetivos terapéuticos de LDL. Existen diversos factores que influyen en este riesgo residual, como la presencia de otros factores de riesgo y la dislipidemia combinada. Por tanto, si además de tratar el LDL se aumentara el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) y se redujeran los triglicéridos, se podría mejorar este riesgo cardiovascular residual.
Los fibratos son agonistas selectivos de los receptores α del proliferador de peroxisoma (PPAR), conocidos desde hace 40 años, que han mostrado eficacia para elevar c-HDL, reducir c-LDL y disminuir triglicéridos
Los fármacos de este grupo poseen un marcado efecto hipotrigliceridémico (hasta un 50% de reducción) , incrementan cHDL (entre un 5 y un 20%) y manifiestan un efecto variable en las concentraciones de cLDL, aunque, en cualquier caso, siempre modifican el patrón de LDL circulantes hacia formas de baja densidad y gran tamaño, que presentan una menor aterogenicidad.
Las dislipemias son uno de los principales factores de riesgo modificables que condicionan la aparición y la progresión de la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares asociadas. Hoy no existe duda sobre el papel determinante de la hipercolesterolemia (básicamente en forma de cLDL) como factor de riesgo cardiovascular, y son cada vez más sólidos los datos que relacionan la hipertrigliceridemia moderada y, sobre todo, la hipoalfalipoproteinemia asociada con la aparición de enfermedad cardiovascular.
Salvo los estudios HHS(Helsinki Heart Study) y BIP( benzafibrate Infarction Prevention), en los que los pacientes tenían valores de colesterol elevados al incorporarse al estudio, la gran mayoría incorporó a pacientes con hipertrigliceridemia y/o bajas concentraciones de cHDL. Antes de la aparición del estudio FIELD(Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes)., la gran mayoría de los estudios indicaban un efecto positivo de la terapéutica con fibratos en la incidencia de accidentes cardiovasculares. Sin embargo, el análisis de todos estos estudios indicaba que el efecto beneficioso de los fibratos se centraba paticularmente en la reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 o con características de síndrome metabólico como, por ejemplo, la dislipemia diabética. Así, por ejemplo, en ensayos como HHS y VA-HIT(Veterans Affairs HDL Intervention Trial, la mayor reducción del riesgo vascular se obtenía en los pacientes con dislipemia diabética y obesidad (reducción del 78% en HHS) o diabéticos (reducción del 41% en VA-HIT). Incluso en los estudios con resultado general negativo, como el estudio BIP, análisis a posteriori indicaban una reducción del 39% de accidentes cardiovasculares en los pacientes con hipertrigliceridemia.
El estudio FIELD pretendía resolver esas dudas determinando el efecto del tratamiento con fenofibrato en los accidentes cardiovasculares en casi 10.000 pacientes diabéticos tipo 2, no se consiguió una reducción significativa del objetivo primario del estudio, la muerte por enfermedad cardiovascular e infarto de miocardio no fatal (el 11%; p = 0,16). Aunque se obtuvo
una reducción significativa (p = 0,01) del 24% para el infarto de miocardio no fatal, ésta se acompañó de un incremento no significativo (p = 0,22) en la mortalidad cardiovascular. Los investigadores del estudio proponen algunas variables o características del estudio que podrían explicar los resultados obtenidos, en marcado contraste con lo esperado en función del análisis de los estudios previos al FIELD; entre estos factores podríamos citar la mayor proporción de pacientes tratados con estatinas en el grupo placebo, los cambios moderados o mínimos, aunque significativos, inducidos por el fenofibrato en los lípidos plasmáticos, sobre todo si se comparan con los de estudios de intervención previos.
En el estudio VA-HIT se obtuvo una marcada reducción del riesgo cardiovascular en presencia de unos cambios modestos en los lípidos plasmáticos (incremento en el cHDL del 6%); por el contrario, en el estudio BIP, no se obtuvo un efecto significativo en el objetivo primario del estudio (muerte súbita e infarto de miocardio fatal y no fatal), aunque se produjo un incremento del 14% en el cHDL. Podría ser que el efecto global de los fibratos sobre la enfermedad cardiovascular dependiera, en una mayor proporción, de los efectos "pleiotrópicos" antiinflamatorios que de sus efectos directos en las concentraciones de lípidos plasmáticos. cada fibrato o ligando PPAR puede presentar efectos particulares diferentes de los de los demás ligandos, dependiendo de su particular interacción con el receptor PPAR y el reclutamiento de coactivadores, podríamos encontrarnos delante de una situación en la que el estudio FIELD deja entredicho la eficacia del fenofibrato, pero no de los fibratos en su conjunto. Se tendrían que hacer estudios similares al FIELD con cada uno de los fibratos utilizados actualmente para solventar definitivamente este problema.
el estudio ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) que comparaba los efectos cardiovasculares de la terapia combinada de fenofibrato y simvastatina frente a la monoterapia con simvastatina en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular, no mostró beneficios de la terapia combinada en la reducción de eventos cardiovasculares.
la revista Lancet publico un meta-análisis con el fin de revisar los efectos de los fibratos sobre los eventos cardiovasculares mayores en un amplio espectro de población. Así, se revisó la evidencia científica disponible desde 1950 a marzo de 2010, analizando ensayos clínicos randomizados y controlados que estudiaron los efectos de los fibratos sobre los eventos cardiovasculares totales, coronarios, cerebrales, desarrollo de insuficiencia cardiaca, necesidad de revascularización coronaria, progresión de la albuminuria, mortalidad y efectos secundarios. Identificaron un total de 18 ensayos que proporcionaron información sobre 45.058 participantes, con un total de 2.870 eventos cardiovasculares mayores, 4.552 eventos coronarios y 3.880 muertes.
La terapia con fibratos consiguió una reducción del RR del 10% (95% IC 0-18) para eventos cardiovasculares mayores (p=0.048) y una reducción del 13% (7-19) para eventos coronarios (p<0.0001) pero sin hallar beneficios sobre el ictus (-3%, -16 a 9; p=0.69). Tampoco se observaron efectos de la terapia con fibratos en el riesgo de mortalidad por cualquier causa (0%, -8 a 7; p=0.92), mortalidad cardiovascular (3%, -7 a 12; p=0.59), muerte súbita (11%, -6 a 26; p=0.19) o mortalidad no vascular (-10%, -21 a 0.5; p=0.063). No obstante, los fibratos redujeron el riesgo de progresión de la albuminuria un 14% (2-25; p=0.028). Finalmente, no se observaron eventos adversos relacionados con la toma de fibratos (17.413 participantes, 225 eventos; RR
1.21, 0.91-1.61; p=0.19), aunque sí se observaron, frecuentemente, ligeras elevaciones de la creatinina sin repercusión clínica (1.99, 1.46-2.70; p<0.001).
Con estos datos los autores concluyen que los fibratos pueden reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores sobre todo por la prevención de eventos coronarios, y podrían tener un papel en personas con alto riesgo de eventos cardiovasculares y en aquellos con dislipidemia combinada., eso sí, sin reducir la mortalidad.
1.Los Fibratos actúan por lo menos en parte por activación de los PPAR y se asocian con disminución en los niveles de triglicéridos en 30 a 50% y aumento del HDL en 5 a 20%. Existen 2 factores contribuyentes para disminuir los triglicéridos por parte de los fibratos: a. reducción de la secreción hepática de VLDL y b.estimulación de la Lipoprotein Lipasa facilitando el aclaramiento de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. El aumento de HDL se debe al aumento en la síntesis de las Apo I yII. Además manifiestan un efecto variable en las concentraciones de LDL, aunque, en cualquier caso, siempre modifican el patrón de LDL circulantes hacia formas de baja densidad y gran tamaño, que presentan una menor aterogenicidad.
A pesar de sus efectos favorables sobre los lípidos, las pruebas demuestran que los Fibratos como grupo, tienen menos efectos favorables sobre los resultados clínicos.
Un Metanálisis de 10 ensayos aleatorios (36 489 pacientes, con ensayos de prevención primaria y secundaria) encontró que el tratamiento con Fibratos mostraron una tendencia hacia el aumento de la mortalidad por todas las causas (OR 1,07, IC 95%: 0,99 a 1,15), una aumento de la mortalidad no cardíaca (OR 1,16, IC 1.5 a 1.29), y ningún efecto sobre la mortalidad cardiovascular (OR 0,98, IC 0.89-1.08). Posteriormente un Metanálisis de 18 ensayos (45 058 pacientes) no encontró ningún efecto sobre la mortalidad por todas las causas (RR 1,00, IC 0,93-1,08) o la mortalidad cardiovascular (RR 0,97, IC 0.85 a 1.02), y una tendencia hacia la aumento de la mortalidad no cardiovascular (RR 1,10, IC 0.995-1.21).
A diferencia de las Estatinas que han demostrado eficacia clínica con un amplio rango de niveles de LDL, los Fibratos han demostrado reducción de eventos cardiovasculares solamente en subgrupos de pacientes con Triglicéridos altos (por encima de 200 mg / dl) o niveles bajos de HDL (por debajo de 40 mg / dl) y con múltiples características del síndrome metabólico, incluyendo un nivel de triglicéridos normal alto.
2. El estudio HHS (Helsinki Heart Study) con Gemfibrozil se realizó con 4081 hombres asintomáticos de mediana edad (40 a 55 años de edad) con dislipidemia primaria (colesterol no HDL mayor o igual a 200 mg/dl en dos mediciones consecutivas). Un grupo (2051 hombres) recibió 600 mg de Gemfibrozilo dos veces al día, y el otro (2030 hombres) recibió placebo. Este estudio HHS en prevención primaria mostró una elevación mayor del HDL con niveles más bajos de HDL en plasma (es decir, en los grupos de mayor riesgo cardiovascular). El análisis de subgrupos encontró que Gemfibrozil fue particularmente eficaz en la prevención de la enfermedad cardiovascular en los pacientes con concentraciones elevadas de triglicéridos (> 202 mg / dl), o HDL bajo (<42 mg / dl) o una proporción alta LDL / HDL (> 5,0). Un resultado inesperado del HHS y algunos otros ensayos ha sido la asociación de la reducción de lípidos con un mayor riesgo de muerte cardiaca, sobre todo debido a los accidentes, la violencia o el suicidio. Sin embargo, grandes ensayos más recientes (principalmente llevado a cabo con estatinas) no confirmaron una relación entre la reducción de colesterol y un aumento de las muertes no cardiovasculares (debido, por ejemplo, al suicidio). N Engl J Med. 1987 Nov 12;317(20):1237-45
El estudio VA-HIT (Veterans Affairs–High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) con Gemfibrozil en prevención secundaria, fue un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, que incluyó 2531 hombres con diagnóstico bien establecido de EAC y fueron seguidos por un tiempo promedio de 5.1 años.. Las concentraciones promedio de lípidos basales fueron: LDL 111 mg/dL; HDL 32 mg/dL y TG 161 mg/dL. El objetivo fue evaluar el efecto del tratamiento con Gemfibrozil sobre la incidencia de Infarto no fatal o Muerte coronaria. Es conveniente hacer notar que los valores bajos de HDL y de LDL en los sujetos de este estudio, son concentraciones que pueden encontrarse hasta en una tercera parte de pacientes con EAC. El tratamiento con Gemfibrozil aumentó 6% el HDL, disminuyó 31% los Triglicéridos y no produjo cambios en C-LDL.
VA-HIT mostró un mayor beneficio en hombres con altos niveles de triglicéricos y bajos niveles de HDL.
El estudio FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) fue un ensayo doble ciego, randomizado y controlado por placebo con 9.795 pacientes con diabetes tipo 2 de Australia, Nueva Zelanda y Finlandia. Los pacientes 2.131 con enfermedad coronaria previa y 7.664 sin ella, presentaron una cifra de Colesterol Total de 155 – 250 mg/dl y una relación de colesterol total/HDL de ≥ 4 o una concentración plasmática de triglicéridos > 89 – 445 mg/dl.
El resultado primario del ensayo fueron sus repercusiones sobre los episodios coronarios (muerte por enfermedad coronaria o IM no letal). Los pacientes que recibieron Fenofibrato (200 mg por día) presentaron tasas menores no significas de eventos coronarios, pero también presentaron tasas mayores no significativas de mortalidad coronaria y de mortalidad por todas las causas. En FIELD no se consiguió una reducción significativa del objetivo primario del estudio, la muerte por enfermedad cardiovascular e infarto de miocardio no fatal (el 11%; p = 0,16). Aunque se obtuvo una reducción significativa (p = 0,01) del 24% para el infarto de miocardio no fatal, ésta se acompañó de un incremento no significativo (p = 0,22) en la mortalidad cardiovascular.
En el estudio de Prevención de Infarto con Bezafibrato (BIP) fue un estudio a doble ciego de prevención secundaria, que incluyó 3,090 pacientes con historia personal de infarto al miocardio (IM) o angina estable, y fueron seguidos por un periodo promedio de 6.2 años. Los valores basales medios fueron: Col Total 212 mg/dL, LDL 148 mg/dL, HDL 34.6 mg/dL y TG 145 mg/dL.
Los cambios en lípidos post tratamiento fueron: LDL -6.5%, C-HDL + 18.0% y Triglicéridos -21.0%. En BIP se observó una reducción no significativa de sólo 9.4% en eventos coronarios mayores. La frecuencia de IM no fatal o muerte
coronaria fue 13.6% con Bezafibrato y 15.0% con placebo (reducción de 9.4%; p= 0.26). El análisis post hoc del subgrupo con valores altos de Triglicéridos (> 200 mg/dL) mostró una reducción de 39.5% (p= 0.02) en los puntos finales del estudio. La mortalidad total, la mortalidad por causas no cardiovasculares, los eventos adversos y los casos con cáncer en el grupo de Bezafribrato fueron similares a los del grupo placebo.
El estudio BECAIT (Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial) utilizó Bezafibrato como fármaco para prevención secundaria, con 92 pacientes, para evaluar si podría retrasar la progresión de estenosis coronaria en hombres menores de 45 años que habían tenido infarto de miocardio. El perfil lípidico de base fue Col T 180, TG 214, HDL 34. Los autores determinaron que el Bezafibrato logró mejorar el perfil lipídico, a través de la reducción de los TG y CT y elevación de la HDL-C, reducción de 1,9% LDL, 31,4% TG, y un aumento de 9,2% HDL y se encontró un 6,4% de tasa de eventos coronarios (re infartos, bypass coronario, cateterismos) en el grupo con Bezafibrato vs un 24,4% con placebo.Esto fue asociado con una disminución de eventos coronarios durante el seguimiento de 5,5 años.
Adicionalmente, las lesiones focales luminales coronarias progresaron 0,13 mm menos en el grupo tratado, comparado con el placebo.
Los resultados con Estatinas consistentemente han mostrado disminución de eventos clínicos con la reducción del LDL. Por el contrario, los datos de los estudios con Fibratos, en los que se examinó la incidencia de problemas cardiovasculares en respuesta al incremento de HDL y reducción de las concentraciones de TG, han proporcionado resultados diferentes. Con base en estas observaciones actualmente se sugiere que para la mayor parte de los pacientes, las estatinas son las drogas iniciales de elección.
3.Combinación con Fibratos:
La combinación de una Estatina más un Fibrato reduce los Triglicéridos y aumenta el HDL más que cualquier agente solo, y es útil para los pacientes con síndrome metabólico, diabetes, u otras formas de dislipidemia mixta. Sin embargo, los niveles de LDL pueden no disminuir en la terapia combinada en comparación con una estatina sola cuando los pacientes con niveles elevados de triglicéridos son tratados con dicha combinación.
El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolisis, es mayor con la combinación de la mayoría de las Estatinas con Gemfibrozil, porque este último fármaco interfiere con la glucuronidación de las estatinas, lo que conduce a mayores niveles de la estatina. La rabdomiólisis es aproximadamente 15 veces menos probable con Fenofibrato combinado con Estatinas (0,58 por 1 millón de prescripciones) que con Gemfibrozilo más Estatinas (8,6 por 1 millón de prescripciones). La combinación de Estatinas con Fibratos deben evitarse en pacientes con Insuficiencia Renal, Insuficiencia Cardíaca Congestiva, debilidad severa, u otras condiciones que afecten el aclaramiento de la Estatina.
El estudio de lípidos de ACCORD estableció que ampliar el tratamiento de Sinvastatina con Fenofibrato no mostró beneficios significativos en ninguno de los objetivos cardiovasculares primarios o secundarios en la población total del estudio. No obstante, el estudio mostró una reducción considerable de episodios cardiovasculares con el tratamiento combinado en pacientes con dislipemia aterogénica (Triglicéridos mayor 204 mg/dl y HDL menor 34 mg/dl), al disminuir el número de episodios vasculares en 4.9% (17,3 % episodios en el grupo de monoterapia con simvastatina y 12,4 % con el tratamiento combinado) en el plazo de 4,7 años. Los pacientes con dislipemia aterogénica solo representaron el 17 % de la población del estudio de lípidos de ACCORD. Un subanálisis del estudio encontró que el tratamiento combinado con Fenofibrato y Simvastatina redujo la progresión de la retinopatía diabética más que la Simvastatina sola, pero no redujo el riesgo de pérdida de visión. El estudio también confirmó que la combinación redujo la micro y macro albuminuria y no produjo un aumento del riesgo de miopatía, trombosis venosa o pancreatitis.
La combinación de Fibrato y Ezetimibe se puede intentar en la dislipidemia mixta. Los Fibratos se deben combinar con Niacina o Omega 3 en el caso de niveles de TG marcadamente elevados.
La triple terapia de Estatina, Ezetimibe y Fenofibrato puede ayudar a obtener una adecuada reducción de Triglicéridos y LDL sin usar muy altas dosis de Estatina, debido que al disminuir TG por el Fenofibrato se puede lograr llegar a la meta de LDL.
Los fibratos generan una reducción de un 35-50% en los triglicéridos, un aumento del HDL de un 5-20%, y una reducción moderada del LDL, mediado en parte por la activación de factores de trascripción de la superfamilia de receptores nucleares de hormonas PPARs.
Los agentes más nuevos parecen diferir con el gemfibrozil en su efecto sobre la concentración de fibrinógeno en plasma, puesto que bajan los niveles de fibrinógeno, mientras que el gemfibrozil no produce ningún efecto.
Otra diferencia radica en el efecto sobre homocisteína sérica, la cual se ha visto que aumenta con fenofibrato y bezafibrato, pero no con gemfibrozil.
A diferencia de las estatinas, que han demostrado eficacia clínica en una amplia gama de niveles de LDL, los fibratos han demostrado reducción de eventos cardiovasculares en subgrupos de pacientes con triglicéridos por encima de 200 mg/dl o HDL por debajo de 40 mg/dl y múltiples características de síndrome metabólico incluyendo niveles limítrofes de triglicéridos. Hasta el momento el único fibrato que ha demostrado dicha reducción de eventos cardiovasculares es gemfibrozil y parece ser mediado por el aumento de HDL.
En los pacientes evaluados, según su perfil de lípidos la indicación en el 2013 sería iniciar estatinas, no fibratos, porque en pacientes con hipertrigliceridemia leve-moderada, la meta del tratamiento es reducir el riesgo cardiovascular, y para esto las estatinas son los agentes hipolipemiantes más efectivos.
En pacientes que requieren terapia combinada con estatinas, se prefiere usar fenofibrato. Este no inhibe de manera significativa la glucuronidación, la cual es una vía importante para la excreción renal de estatinas lipofílicas. La combinación de fenofibrato y simvastatina se ha visto que puede reducir la progresión de retinopatía diabética.
En pacientes de alto riesgo con enfermedad coronaria o equivalente de riesgo de enfermedad coronaria y triglicéridos muy altos (≥500), una estrategia es la terapia con estatinas y fibratos.
Si bien es cierto que la acción de las estatinas como agentes dirigidos a mejorar la hipercolesterolemia es bien reconocida en la reducción del riesgo vascular global, queda aún un riesgo residual asociado a otros biomarcadores lipídicos, hacia los cuales se ha dirigido un importante interés con terapias adicionales.
La hipertrigliceridemia y el LDL bajo han mostrado, tanto de forma individual como en conjunto, elevar el riesgo cardiovascular independientemente de los factores de riesgo convencionales; inclusive, guías como el ATP III recomiendan atacar estas condiciones como blancos secundarios para generar una protección vascular adicional.
Los fibratos, que se comportan como agonistas del PPAR-alfa, han demostrado de forma efectiva disminuir el valor de los triglicéridos, además de contar con actividad antiinflamatoria.
Ensayos randomizados, controlados con placebo han mostrado que el gemfibrozilo significativamente reduce el riesgo de enfermedad arterial coronaria (EAC), y una tendencia a la reducción de accidente vascular cerebral (AVC). Ahora, los beneficios cardiovasculares del gemfibrozilo parecieran ir más allá de la reducción del LDL, ya que por ejemplo en el VA-HIT hubo un 20% de reducción de EAC y AVC a pesar de no haber un descenso en el LDL y solo un 6% de aumento en el HDL. Inclusive se describe que este efecto del gemfibrozilo no está únicamente relacionado con la disminución de los triglicéridos, sino que su actividad antiinflamatoria en la célula endotelial tiene un rol también. El otro ensayo con gemfibrozilo a largo plazo (Helsinski Heart Study) también reportó una reducción mayor del riesgo cardiovascular que el proyectado solo por los cambios del LDL y HDL.
El BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) mostró una reducción no significativa en eventos cardiovasculares. El FIELD (con fenofibrato) si se comportó con resultados esperados, con una reducción de eventos del 12%, con cambios en LDL (reducción del 9%) y HDL (aumento del 3%)
Promedios en los valores de lípidos (en mg/dL) en estos ensayos:
VA-HIT: LDL 112, HDL 32, Triglicéridos 160
Helsinki Heart: LDL 189, HDL 47, Triglicéridos 178
BIP: LDL 148, HDL 34.6, Triglicéridos 145
FIELD: LDL 119, HDL 42.5, Triglicéridos 172
Las indicaciones del uso de fibratos en la práctica clínica se pueden resumir por ejemplo con este informe del Grupo de Lípidos de Queensland publicada en el 2012:
1. Los fibratos son terapia de primera línea para mejor el perfil de lípidos en pacientes con más de 400 mg/dL, asumiendo que llevan un control glicémico adecuado en diabéticos y la exclusión de causas secundarias de dislipidemia
2. Los fibratos son terapia de segunda línea en pacientes con hipertrigliceridemia no mayor a 400
3. La monoterapia con fibratos puede reducir el LDL a niveles variables, pero no se deben usar en general con este propósito. Para reducción agregada a la de las estatinas, recomiendan otros agentes alternativos como el ezetimibe, las resinas biliares y el ácido nicotínico.
4. Los fibratos pueden ser apropiados para la prevención de enfermedad cardiovascular en pacientes con triglicéridos mayores a 300 mg/dL y/o HDL menor a 40 y 45 en mujeres, asumiendo que existe un control adecuado de DM y causas secundarias de dislipidemia.
5. El fenofibrato se puede considerar para la prevención de enfermedad microvascular en pacientes con DM2 que llevan un adecuado control glicémico.
El fenofibrato es preferido al gemfibrozilo para la terapia combinada, debido a una menor tendencia a efectos adversos en el músculo esquelético. El gemfibrozilo inhibe la glucoronil transferasa, una de las enzimas involucradas en la excreción hepática de las estatinas, cuando se administra este medicamento los niveles séricos de la estatina aumentan, elevando el riesgo de miopatía y rabdomiolisis. El conflicto que ha tenido la terapia combinada en diferentes ensayos, sobre todo de fase III, ha sido que si bien es cierto muestran descensos en los parámetros del perfil de lípidos, este cambio no se ha visto traducido en menor cantidad de eventos cardiovasculares.
Hola!
Cuál fibrato ha demostrado reducción de eventos cardiovasculares? Porqué las diferencias entre los diferentes agentes?
Ahora parece claro que los niveles elevados de los triglicéridos se asocian de forma independiente con el riesgo cardiovascular, riesgo particularmente coronario. Sigue siendo incierto sin embargo si esta asociación es causal, de manera que la hipertrigliceridemia causa la aterosclerosis; ya que el colesterol se acumula en las arterias aterosclesóticas en grandes cantidades y los triglicéridos se acumulan en un grado menor; tampoco está claro si la reducción de los niveles de triglicéridos disminuye el riesgo cardiovascular.
El Acido fenofíbrico es el único fibrato aprobado para el uso con estatinas para reducir niveles de TG y elevar colesterol HDL en pacientes con dislipidemia mixta y enfermedad arterial coronaria o en quienes tienen algún equivalente de riesgo y que reciben estatinas de manera optima.
Dos estudios randomizados contra placebo demostraron que el Gemfibozil agregaba majoras en los puntos finales cardiovasculares, pero subscuentes estudios de Bezafibrato y fenofibrato no mostraron significativos beneficios cardiovasculares.
Los nuevos derivados del ácido fíbrico parecen diferir del Gemfibrozil en su efecto sobre la concentración de fibrinógeno en el plasma. Ellos reducen los niveles de fibrinógeno mientras que el Gemfibrozilo no tienen ningún efecto a este nivel.
Sin embargo el Gemfibrozil puede normalizar la fibrinólisis endógena afectada por la reducción del activador de plasminógeno tipo 1 en pacientes con hipertrigliceridemia o MD2.
Otra diferencia adicional es el efecto sobre la homocisteína sérica, que aumenta con fenofibrato y bezafibrato un efecto potencialmente indeseable pero que no se ha modificado con gemfibrozil.
Ya que niveles altos de homocisteína se relacionan como factor de riesgo de independiente de para el desarrollo y el progreso de afecciones vasculares oclusivas. Relacionándose de forma lineal con un aumento del riesgo de aterosclesosis y trombosis, por lo tanto de enfermedad coronaria, evento cerebrovascular y arteriopatía periférica.
Cuál es el perfil de lípidos (LDL, HDL y TG) en los pacientes que han sido evaluados en estos estudios? En el año 2013 habría indicación de iniciar con un fibrato en lugar de una estatina?
Los estudios que han evaluado el uso de fibratos, han sido de subgrupos en el cual se han involucrado pacientes que tienen niveles de triglicéridos más de 200 mg/dl y con niveles de HDL menores a 40-42 mg/dl.
En estos puedo mencionar 4 estudios como son:
1. HHS (Helsinki Heart Study)
2. BIP ( Bezafibrate Infarction Prevention Study)
3. FIELD (Fenofibrato Intervention and Event Lowering in Diabetes study)
4. ACCORD ( Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes trial)
En estos momentos, si son pacientes en los cuales su dislipidemia es por hipertrigliceridemia específicamente, que de acuerdo a las guías con niveles de TG mayor a 500 mg/dl. Estas serían las indicaciones:
En prevención primaria: de eventos cardiovasculares isquémicos, la terapia con fibratos puede reducir la ocurrencia de IM y muerte cardiovascular en quienes niveles de TG mayor a 500 mg/dl y HDL menor a 40 mg/dl.
Prevención secundaria: Fibratos como monoterapia se ha visto que reduce eventos en quienes tienen niveles de HDL menor a 40 mg/dl como se vió en el estudio VA-HIT trial (Veterans Affairs HDL Intervention Trial) y en aquellos con concentraciones de TG mayores a 200mg/dl o más como ocurrió en el estudio BIP.
El estudio FIELD demostró más efectos preventivos en pacientes con niveles de TG mayor a 200mg/dl y HDL menor a 40 mg/dl.
Hay algún papel para la terapia combinada con estatinas? Con otros agentes?
Por lo que en pacientes que son tratados con estatinas y tienen niveles de colesterol LDL menor a 100 mg/dl, el análisis pre-especificado del estudio ACCORD, demostró que la terapia con fibratos, reduce eventos isquémicos cardiovasculares adicionales, pero sólo en el grupo de pacientes con niveles de TG mayor a 500 mg/dl y HDL menor a 35 mg/dl. El hecho de no alcanzar los objetivos de punto final primario de IM y muerte cardiovascular en el estudio FIELD y ACCORD resultó en un beneficio clínico incierto en tratar pacientes con niveles anormalmente menores a los antes descritos de TG y HDL con fibratos.
El ácido fenofíbrico es el único fibrato aprobado para uso con estatinas en la reducción de los niveles de tirglicéridos y elevar los niveles de colesterol HDL, en pacientes con dislipidemia mixta y la enfermedad cardiaca coronaria.
AACE Lipid and Atherosclerosis Guidelines, Endocr Pract. 2012;18(Suppl 1) 19
Serum homocysteine increases after therapy with fenofibrate or bezafibrate. Lancet. 1999 Jul 17;354(9174):219-20.
Fibrates in the Treatment of Dyslipidemias n engl j med 365;6 nejm.org august 11, 2011
Comentario de Ademir:
Buenas tardes a todos……………….
Jun M. y col. Lancet 2010; 375: 1875-84 se presenta una revisión sistemática y meta-análisis, donde fueron incluidos trabajos que hubieran evaluado los efectos de los fibratos en comparación con placebo y que hubieran reportado uno o más de los desenlaces primarios o secundarios, recolectándose datos sobre: eventos CV mayores ( infarto de miocardio y accidente cerebrovascular: IAM y ACV), eventos coronarios (IAM y muerte de causa coronaria), revascularización coronaria, ACV, insuficiencia cardiaca, mortalidad CV, no CV y global, muerte súbita, incidencia de albuminuria y efectos adversos vinculados a la droga.
los pacientes asignados al tratamiento con fibratos tuvieron un riesgo reducido de eventos coronarios no fatales (RR 0,81; IC95% 0,75 a 0,89), de necesidad de revascularización coronaria (RR 0,88; 0,78 a 0,98), no evidenciándose efecto protector para ACV (RR 1,03; 0,91 a 1,16), mortalidad global (RR 1; 0,93 a 1,08), mortalidad CV (RR 0,97; 0,88 a 1,07), muerte súbita (RR 0,89; 0,74 a 1,06) e insuficiencia cardíaca RR (0,94; 0,65 a 1,37). Sobre la base de datos consignados en cuatro de los ensayos, se comunicó que el uso de fibratos se asoció a una disminución del colesterol total, el LDL y los triglicéridos, además de aumentar el HDL. El gemfibrozil mostró mayor efectividad que el fenofibrato y el clofibrato. Se evidenció un mayor efecto de los fibratos en los ensayos con participantes con mayor nivel de triglicéridos, sin diferencias en aquellos pacientes con diferentes
niveles basales de HDL. Con estos datos se propuso la conclusión de que la terapéutica con fibratos reduciría el riesgo de eventos CV mayores, sobre todo como consecuencia de un efecto sobre el riesgo de eventos coronarios. No se evidenció efecto en ACV ni en la mortalidad.
Los resultados de estudios clínicos han sido conflictivos en relación al beneficio clínico de los fibratos. En el estudio ACCORD no se encontró que fenofibrato fuese benéfico. Tampoco en el estudio FIELD. Por el contrario el Estudio de Corazón de Helsinki y el estudio VA-HIT reportaron beneficios claros. Los expertos consideran que es razonable agregar fibrato a estatina en ciertos pacientes, específicamente aquellos con triglicéridos altos y HDL-C bajo, a pesar del resultado negativo del estudio ACCORD.
Aún más el establecer si existen diferencia en los efectos cardiovasculares entre los fibratos; aunque esto es posible no encontré estudios donde se comparen dos o más fibratos en efecto cardiovascular.
Estudio de la OMS: Es un ensayo clínico realizado en 15.745 hombres, donde se comparaba el clofibrato con placebo en un seguimiento de 5,3 años. Se observó en el grupo tratado con clofibrato una reducción de los triglicéridos de 48 mg/dl y del colesterol total de 27 mg/dl, ambos respecto al grupo control. Se observó una reducción del 25% del infarto de miocardio no mortal, aunque no hubo diferencias en la mortalidad cardiovascular, e incluso se observó en el grupo intervención un aumento en la mortalidad total.
El estudio VA-HIT: Es un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, que incluyó 2,531 hombres con diagnóstico bien establecido de EAC.2 Las concentraciones promedio de lípidos basales fueron: C-LDL 111 mg/ dL; C-HDL 32 mg/dL y TG 161 mg/dL. El objetivo fue evaluar el efecto del tratamiento con gemfibrozil sobre la incidencia de infarto no fatal o muerte coronaria. El VA-HIT demuestró que el aumentar los valores de C-HDL y disminuir los niveles de TG en pacientes con EAC y concentraciones normales de C-LDL, disminuye la morbimortalidad cardiovascular en el largo plazo. Con base en los resultados de este estudio, se ha sugerido que por cada mg/dL de incremento en el C-HDL hubo una reducción de 11% en mortalidad coronaria o infarto del miocardio.
Comentario de Ademir:
Estudio de prevención de infarto con bezafibrato (BIP): Este estudio doble ciego de prevención secundaria, incluyó 3,090 pacientes con historia personal de infarto al miocardio (IM) o angina estable, y valores basales medios de CT 212 mg/dL, CLDL 148 mg/dL, C-HDL 34.6 mg/dL y TG 145 mg/dL. El propósito de este estudio fue determinar si el bezafibrato reducía la recurrencia de eventos coronarios. La frecuencia de IM no fatal o muerte coronaria fue 13.6% con bezafibrato y 15.0% con placebo (reducción de 9.4%; p= 0.26). El análisis post hoc del subgrupo con valores altos de triglicéridos (> 200 mg/dL) mostró una reducción de 39.5% (p= 0.02) en los puntos finales del estudio. La mortalidad total, la mortalidad por causas no cardiovasculares, los eventos adversos y los casos con cáncer en el grupo de bezafribrato fueron similares a los del grupo placebo. En análisis posteriores de ambos estudios al tratar de explicar la existencia de diferencia de los resultados se propone la existencia de diferencia de muestra e incluso sobre un mejor efecto del genfibrozilo con respecto al bezafibrato.
El estudio FIELD: Pacientes con TG mayores a 200 y HDL menor a 40 mg/dl, no se consiguió una reducción significativa del objetivo primario del estudio, la muerte por enfermedad cardiovascular e infarto de miocardio no fatal (el 11%; p = 0,16). Aunque se obtuvo una reducción significativa (p =0,01) del 24% para el infarto de miocardio no fatal, ésta se acompañó de un incremento no significativo (p = 0,22) en la mortalidad cardiovascular.
El Helsinski Heart Study: aleatorizado, doble ciego, de cinco años de ensayos, se evaluó la eficacia de elevar simultáneamente los niveles séricos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y reducir los niveles de colesterol no-HDL con gemfibrozilo en la reducción del riesgo de enfermedad cardiaca coronaria en 4081 asintomáticos hombres de mediana edad con dislipidemia primaria (colesterol no HDL mayor que o igual a 200 mg/dl. La tasa acumulada de puntos finales cardiacos a los cinco años fue de 27,3 por 1.000 en el grupo de gemfibrozilo y 41,4 por 1.000 en el grupo placebo - una reducción del 34,0 por ciento en la incidencia de enfermedad coronaria. La disminución de la incidencia en el grupo de gemfibrozilo se hizo evidente en el segundo año y continuó a lo largo del estudio. No hubo diferencias entre los grupos en la tasa de mortalidad total, ni tampoco el tratamiento influir en las tasas de cáncer.
El estudio DAIS: Colesterol plasmático total, colesterol HDL, LDL-colesterol y triglicéridos todo cambió significativamente mayor al valor inicial en el grupo de fenofibrato, además presentaron un aumento significativamente menor en porcentaje de estenosis de diámetro coronario que en el grupo. Por lo que sugiere que el tratamiento con fenofibrato reduce la progresión angiográfica de enfermedad arterial coronaria en la diabetes tipo 2.
Comentario de Ademir:
El estudio Stockholm Ischaemic Heart Disease: Sobrevivientes de un infarto de miocardio en el Hospital Australia, por debajo de 70 años de edad periodo de estudio durante 5 años en tratamiento combinado con ácido nicotínico y clofibrato. La mortalidad presentó una reducción del 26% (p menor que 0,05). Para los pacientes mayores de 60 años de edad en el grupo de tratamiento la reducción de la mortalidad fue del 28% (p menor que 0,05). El efecto beneficioso del tratamiento con hipolipemiantes fue relacionado con la concentración de triglicéridos en suero de dos maneras. En primer lugar, sólo se produjo en los pacientes con un nivel de triglicéridos mayor que 1,5 mmol / l (n = 216). En segundo lugar, en pacientes tratados que tenían una disminución de los triglicéridos en suero en 30% o más, y en este subgrupo la reducción de la mortalidad por EIC fue de 60% (p menor que 0,01). Para el colesterol sérico no hubo tales relaciones. Aunque el estudio no era doble ciego, el hecho de que la disminución de las muertes por EIC estaba directamente relacionado con el grado de disminución de triglicéridos en suero se interpretó que era el efecto del fármaco sobre los lípidos séricos, que era responsable de los efectos beneficiosos del tratamiento.
El estudio ACCORD Lipid Trial (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes): es el primer gran ensayo clínico que compara los efectos cardiovasculares de la terapia combinada de fibratos y estatinas frente a la monoterapia con estatinas en pacientes con diabetes tipo 2, los resultados del este estudio no apoyan el empleo de la terapia combinada con fenofibrato y simvastatina con el objetivo de reducir la enfermedad cardiovascular clínica en pacientes diabéticos tipo 2 con alto riesgo cardiovascular.
Por lo que las terapias combinadas con fibratos se ha relaciona a un mayor aumento del riesgo de presentar rabdomiolisis y otros efectos secundarios menos graves pero más frecuentes como los gastrointestinales. Por otro lado el inicio de un fibrato como terapia única no está demostrado de forma clara un beneficio cardiovascular comprobado a diferencia del uso de las estatinas, por lo que las recomendaciones de uso de fibratos son claras en su uso para disminuir el riesgo de pancreatitis en pacientes con nvel de triglicéridos superior a 500 mg/dl.
Esta es la respuesta de Natalia:
Los fibratos actúan estimulando los receptores nucleares denominados receptores activados de proliferación de los peroxisomas (PPAR). El uso de fibratos conlleva una reducción importante de un 10 a 40% del nivel de triglicérdios, con un aumento del HDL de un 10 a un 15% y por lo general no afectan al HDL.
No todos los fibratos consiguen los mismos resultados, debido a sus diferencias farmacodinámicas y a la selectividad por genes blanco al estimular al PPAR. El clofibrato demostró reducir los eventos coronarios, pero aumentó la mortalidad general, el fenofibrato resultó neutro en reducción de eventos cardiovaculares, sin embargo se puede combinar con estatinas para el tratamiento de dislipidemias mixtas. Por su parte el gemfibrozilo reduce en 23% el riesgo de enfermedad coronaria y en el estudio Vahitt demostró 22 % de reducción del mismo riesgo, es el único agente que ha demostrado reducción de eventos.
Las guías del ATP-III clasifican los triglicéridos elevados como un factor de riesgo independiente en la generación de enfermedad coronaria, sugiere que las lipoproteínas ricas en TG´s serían aterogénicas. Pero de igual forma el objetivo para todas las personas con TG´s elevados es alcanzar el objetivo del colesterol LDL. Cuando se encuentran el límites altos (150-199mg/dL) se pone enfásis en la reducción de peso y el ejercicio físico. En aquellos casos en donde los niveles son extremadamente altos mayor o igual a 500 mg/dL el principal objetivo de tratamiento es la prevención del riesgo de pancreatitis. Una vez que los niveles se reducen de este valor se debe poner atención en la disminución del colesterol LDL.
Continuación de la respuesta de Natalia
En un meta-análisis de Lancet se revisó la evidencia científica disponible desde 1950 a marzo de 2010, incluyendo el estudio ACCORD, analizando ensayos clínicos randomizados y controlados para un total de 18 ensayos que proporcionaron información sobre 45.058 participantes, con un total de 2.870 eventos cardiovasculares mayores, 4.552 eventos coronarios y 3.880 muertes.
Estudiaron los efectos de los fibratos sobre los eventos cardiovasculares totales (SCA, AVC, desarrollo de ICC, progresión de la albuminuria y necesidad de revascularización) así como efectos secundarios y mortalidad. La terapia con fibratos consiguió una reducción del RR del 10% (95% IC 0-18) para eventos cardiovasculares mayores (p=0.048) y una reducción del 13% (7-19) para eventos coronarios (p<0.0001) pero sin hallar beneficios sobre el ictus (-3%, -16 a 9; p=0.69). Tampoco se observaron efectos de la terapia con fibratos en el riesgo de mortalidad por cualquier causa (0%, -8 a 7; p=0.92), mortalidad cardiovascular (3%, -7 a 12; p=0.59), muerte súbita (11%, -6 a 26; p=0.19) o mortalidad no vascular (-10%, -21 a 0.5; p=0.063). No obstante, los fibratos redujeron el riesgo de progresión de la albuminuria un 14% (2-25; p=0.028).
Estudios clínicos con fibratos, como el BIP (Bezafibrate Infarction Prevention Study), HHS (Helsinki Heart Study), Vahitt (Veterans Affairs High Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) y el estudio FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) han revelado que los pacientes que más se benefician de los fibratos son los que padecen diabetes o síndrome metabólico, que presentan un perfil de lípidos con HDL bajo, TG´s elevados y aumento de LDL.
El European Medicines Agency’s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) ha revisado en dos ocasiones el balance riesgo/beneficio de los fibratos, en 2005 y en 2010. En ambas ocasiones ha concluido que los beneficios de los fibratos continúan siendo mayores a sus riesgos en los pacientes con dislipemias. Pero no son de primera elección, dada la limitada evidencia de sus beneficios a largo plazo en la reducción del riesgo cardiovascular.
La terapia con fibratos, asociada o no a estatinas, parece reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores preferentemente mediante la prevención de los eventos coronarios (Gemfibrozilo y Fenofibrato), eso sí, sin reducir la mortalidad, y podría tener un papel importante en individuos de particular alto riesgo que tienen dislipemia combinada, bien por hipertrigliceridemia significativa o por niveles bajos de colesterol HDL, como sucede en pacientes con síndrome metabólico o Diabetes Mellitus tipo 2. Pero no son terapia de primera elección en pacientes que tengan una dislipidemia instaurada y se desee alcanzar el objetivo de colesterol HDL.
Los fibratos son fármacos hipolipemiantes ampliamente utilizados en el tratamiento de la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Sus efectos sobre el riesgo cardiovascular son contradictorios, lo cual lleva a los autores a plantearse la realización de un metaanálisis para investigar los efectos de estos fármacos sobre los principales resultados clínicos realizados. Se realizaron búsquedas sistemáticas para ensayos publicados entre 1950 y marzo de 2010 que evalúen los efectos de los fibratos sobre la aparición de eventos cardiovasculares en comparación con placebo. Como objetivo primario del metaanálisis se consideró la combinación de eventos cardiovasculares mayores, eventos coronarios, ACV, insuficiencia cardiaca, revascularización coronaria, mortalidad por cualquier causa, muerte cardiovascular, muerte no vascular, muerte súbita, albuminuria de nueva aparición, y efectos secundarios de los tratamientos. Se identificaron 18 ensayos con un total de 45.058 participantes. El tratamiento con fibratos produjo una reducción del riesgo relativo (RR) del 10% (95% IC 0-18) del los eventos cardiovasculares mayores (p = 0,048) y una reducción de 13% RR (7-19) para los eventos coronarios (p <0,0001), sin efectos sobre el ACV (RR: -3%, IC 95% -16 a 9; p = 0,69) ni sobre la mortalidad total (RR 0%, IC 95% -8 y 7, p = 0,92), la mortalidad cardiovascular (RR 3%, IC 95% -7 a 12, p = 0,59), la muerte súbita (RR 11%, IC 95% -6 a 26, p = 0,19), o la mortalidad no vascular (RR -10%, IC 95% -21 a 0,5, p = 0,063). Los fibratos sí que redujeron el riesgo de progresión de la albuminuria en un 14% (2-25, p = 0,028) y no aumentaron los efectos secundarios (RR 1,21; IC 95% 0,91 -1,61; p = 0,19). Con estos datos los autores concluyen que los fibratos pueden reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores sobre todo por la prevención de eventos coronarios, y podrían tener un papel en personas con alto riesgo de eventos cardiovasculares y en aquellos con dislipidemia combinada.
Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 son tratados habitualmente con estatinas con el fin de reducir los niveles de colesterol LDL y, consecuentemente, el riesgo de eventos cardiovasculares. Añadir fibratos al tratamiento estándar con estatinas con el fin de incrementar los niveles de c-HDL y reducir los triglicéridos no mejora la supervivencia ni reduce otros eventos cardiovasculares según ha dado a conocer hoy el Dr. Ginsberg durante la presentación de los resultados del estudio ACCORD Lipid Trial en el 59º Congreso del American College of Cardiology que tiene lugar en Atlanta, USA.
El estudio ACCORD Lipid Trial (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) es el primer gran ensayo clínico que compara los efectos cardiovasculares de la terapia combinada de fibratos y estatinas frente a la monoterapia con estatinas en pacientes con diabetes tipo 2. En 77 centros de USA y Canada fueron reclutados 5.518 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular preexistente o, al menos, dos factores adicionales de riesgo cardiovascular. Los pacientes fueron randomizados a recibir simvastatina y fenofibrato o simvastatina aislada.
Después de un seguimiento medio de cinco años los investigadores encontraron que la terapia combinada comparada con simvastatina no redujo de forma significativa el evento primario combinado de mortalidad cardiovascular, infarto no fatal o ictus no fatal. Igualmente, la terapia combinada no redujo la incidencia de ninguno de los eventos previos por separado ni de ninguno de los demás objetivos secundarios preespecificados (mortalidad total, ictus fatal, revascularización u hospitalización por insuficiencia cardiaca). No obstante, y a falta de que conozcan más detalles, parece observarse que aquellos pacientes que al ser incluidos en el estudio presentaban cifras de triglicéridos en el tercio superior y cifras de c-HDL en el tercio inferior podrían beneficiarse de la terapia combinada.
En definitiva, los resultados del estudio ACCORD Lipid Trial no apoyan el empleo de la terapia combinada con fenofibrato y simvastatina con el objetivo de reducir la enfermedad cardiovascular clínica en pacientes diabéticos tipo 2 con alto riesgo cardiovascular.
Contrariamente a como sucede con las estatinas, fenofibrato induce un incremento del 8% de los niveles de HDL-C. Así ha sido constatado por los numerosos estudios que, según indicó el profesor George Steiner, director del Centro de Colaboración para el Estudio de la Aterosclerosis en la Diabetes de la OMS, “también han evidenciado que el tratamiento con fenofibrato se asocia con una disminución del 10% del colesterol total y del 7% de las LDL-C, así como con un incremento del tamaño de estas lipoproteínas”. Todo ello sin olvidar los resultados del estudio DIAS, en los que se demostró que fenofibrato induce una reducción del 42% de la tasa de eventos cardiovasculares. “Sin embargo –explicó el Dr. Steiner–, y tal y como ha sucedido con los trabajos desarrollados con fibratos, la muestra del DIAS era insuficiente, por lo que los resultados no pueden considerarse concluyentes”.
Por esta razón, y con el objetivo de corroborar las evidencias alcanzadas en la literatura –mejoría del perfil lipídico, así como incremento de la esperanza de vida de los pacientes diabéticos–, 300 médicos y 9.795 pacientes diabéticos controlados (HbA1C media de 6,9%) de Australia, Nueva Zelanda y Suecia han tomado parte en el FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), el mayor ensayo clínico aleatorizado y prospectivo desarrollado con fibratos. El estudio, impulsado por Fournier Pharma, fue diseñado para evaluar el efecto de fenofibrato sobre la incidencia de enfermedad coronaria y cardiovascular de la población con diabetes tipo 2.
De acuerdo con los resultados, publicados en la edición on-line de The Lancet y presentados en el marco de la Reunión Anual de la Asociación Americana de Cardiología (AHA) celebrada en Dallas, fenofibrato induce, en comparación con placebo, una reducción del 11% de la tasa de eventos cardiovasculares. Los beneficios del tratamiento con fenofibrato fueron mayores en, por una parte, los pacientes menores de 65 años y, por otra, la prevención primaria: como indicó el Dr. José Luis Palma, del Servicio de Cardiología del Hospital Ramón y Cajal de Madrid, “los participantes sin enfermedad cardiovascular previa –el 78% de la totalidad de la muestra– experimentaron una reducción del 25% de la tasa de infarto de miocardio no fatal”.
Asimismo, en palabras del Dr. Anthony Keech, investigador principal del estudio, “el tratamiento con fenofibrato, muy bien tolerado por los pacientes, se asoció con una notable y significativa reducción no sólo de la incidencia de hospitalizaciones, sino también de la progresión a albuminuria y de la necesidad de diálisis y de tratamientos con láser de la retina. En definitiva, se trata del primer estudio en el que se demuestra que un único tratamiento hipolipemiante reduce el riesgo de eventos macro y microvasculares en la población con diabetes tipo 2”. Según indicó el Dr. Juan Carlos Pedro-Botet, catedrático de Medicina de la Universidad Autónoma de Barcelona, “que fenofibrato regrese la posible nefropatía y retinopatía con independencia de los niveles lipídicos basales es ciertamente una buena noticia”.
Por último, los resultados del FIELD han venido a confirmar la ideoneidad y seguridad del tratamiento combinado con fenofibrato y estatinas. Evidencia que, como resaltó el Dr. Jesús Millán, jefe de la Unidad de Medicina Interna del Hospital Gregorio Marañón de Madrid, “debe considerarse como muy importante desde el punto de vista práctico, especialmente para los médicos de AP. Pues el tratamiento de la diabetes contempla en muchas ocasiones la asociación de una estatina para reducir las LDL-C”.
Existe evidencia, no se sabe si es causal o solo la mera coincidencia de factores de riesgo que la hipertrigliceridemia se relaciona con enfermedad cardiovascular, pero se desconoce si disminuir los triglicéridos contribuye a la disminución de eventos cardiovasculares. Aún asi el foco terapéutico de los trastornos de lípidos son el LDL y en seguida en el contexto de pacientes con factores de riesgo cardiovascular debemos de tratar la hipertrigliceridemia. (Jones. Heart 2013;99:1-2)
Fibrato con mayor evidencia cardiovascular
Basado en el estudio Field. El fibreto con mayor evidencia es el fenofibrato, donde se apreciaron mayores beneficios en aquellos pacientes con diabetes y dislipidemia, con beneficios también en microangiopatia diabètica, albuminuria, fotocoagulación con laser y menos amputaciones. Previamente se había documentado mayores muertes de origen no cardiovascular con el uso de clofibrato, pero este no es el caso para el fenofibrato. (Postgrad Med J 2011;87:776e782.)
Perfil lipídico de paciente evaluado en estos estudios
Los niveles de los perfiles lípidicos en estos estudios lo que más me llama la atención es que en promedio no superaron los 200 mg/dl de triglicéridos.
Terapia combinada con estatinas en hipertrigliceridemia
La idea de que el tratamiento combinado con estatinas puede dirigirse hacia el tratamiento de la hipertrigliceridemia con estatinas o combinada, se basa en el hecho de que en estudios como el ACCORD, en el contexto de la dislipidemia de diabéticos que ya alcanzaron su meta de LDL; el tratamiento con un fibrato obtiene beneficios cardiovasculares.( Postgrad Med J 2011;87:776e782.). Es decir se indica en la dislipidemia aterogenica con HDL bajo, TG Altos, LDL alto. Estos beneficios se han documentado también en retinopatía (ACCORD EYE)
En el tema de efectos secundarios, la combinación con gemfibrozilo puede incrementar la toxicidad de las estatinas al interactuar mediante la elevación de las mismas, excepto por la pravastatina y la fluvastatina que poseen 2 mecanismos diferentes. Asi mismo, se reporta que el fenofibrato no posee esta interacción, por lo que es más seguro en la combinación con estatinas. Aparte de los eventos cardiovasculares en el ACCORD también se documento un incremento no significativo en enf venosa tromboembolica, transaminasas, pancreatitis y muertes no cardiovasculares.
Terapia con otros agentes: estas otras terapias tienen información de efectos cardiovasculares limitada
a. Aceite de pescado: >3 gramos por día puede realizar una reducción de hasta un 50%. Se ve limitado por la tolerancia gástrica y metabólica (incrementan los niveles de LDL). Existen preparaciones comerciales con aceites omega 3 “puros”, vs aceites de pescado que contienen entre un 30-50% de imega 3. Las diferentes preparaciones “puras ” reducen un 45% los triglicericeridos. Se desconoce si el incremento de LDL tiene efectos secundarios. Efectos en 2 semanas.
b. Acido Nicotinico: dosis de 1.5 -2 gramos producen una reducción de 15-25%. Puede aumentar la glicemia en el contexto de DM. El efecto se aprecia a las 6-8 semanas
C. Plasmaféresis: muy invasivo pero existen reportes de casos.
d. Orlistat: reduce los quilomicrones por su mecanismo “malabsortivo”
Algunos elementos a considerar en la hipertrigliceridemia:
1. Buscar la causa (dieta, farmacológica, alcohol): quizás sea una de las intervenciones más eficaces
2. Sobre los 1000 mg/dl se ofrece tratamiento con miras a prevenir pancreatritis.
Hola todos:
Hay varios puntos a resaltar:
1. los 3 fibratos disponibles a nivel nacional en estos momentos son gemfibrozil, fenofibrato y ciprofibrato. El bezafibrato lo vamos a mencionar en aras de discusión aunque no está disponible. Como pudieron ver, no hay estudios realizados a gran escala con ciprofibrato por lo que no lo mencionaremos más. Así mismo, se ve que la mayor diferencia es entre gemfibrozil y fenofibrato, donde tienen efectos diferentes sobre el perfil de lípidos. El que produce mayor aumento de HDL es el gemfibrozil comparado con una diferencia apenas perceptible del fenofibrato.
2. A pesar de que fenofibrato puede tener propiedades adicionales en fibrinógeno, también puede aumentar homocisteína. En la buena teoría tiene mayor reducción de LDL. Sin embargo, estas propiedades adicionales no se ve reflejado en una reducción de eventos cardiovasculares, como se vio en FIELD y ACCORD-Lipidos. Uno de los argumentos del FIELD para los resultados negativos es el uso de estatinas en el grupo placebo, pero si revisan el estudio, se dan cuenta que la diferencia es de tan sólo 9% de los pacientes. Esto quiere decir que con sólo 10% de pacientes de más que usen estatinas, se pierde el efecto de fenofibrato? Me parece que no es el mejor argumento.
3. Muchos han argumentado análisis de subgrupos o post hoc para decir que los pacientes con triglicéridos altos o HDL bajo se benefician en el ACCORD y en FIELD. Sin embargo, esto corresponde a un subgrupo, y los análisis de subgrupo deben servir únicamente para plantear un estudio para evaluar esa hipótesis. No existe estudio que haya evaluado específicamente estos criterios de ingreso, con triglicéridos altos y HDL bajo.
4. El VAHIT y el Helsinky Heart Study, si ven, no tienen triglicéridos altos. Si tomamos en cuenta el perfil de lípidos promedio con que iniciaron, hoy en día los trataríamos con estatinas y no con fibratos. Aún así, hubo reducción significativa de eventos cardiovasculares, aunque inicialmente se cuestionó el aumento de mortalidad total. Seguimientos posteriores se dieron cuenta que no había tal aumento de mortalidad.
5. Gemfibrozil por lo tanto es el único fibrato (y tal vez bezafibrato) que han mostrado reducciones significativas de eventos. Pero tomen en consideración en qué contexto se ha demostrado esta reducción. Pacientes con LDL normales-altos, sin estatinas, con HDL bajo. No hay un estudio comparativo directo en este contexto entre estatinas y fibratos para ver cuál sería mejor. En el contexto clínico donde lo usamos hoy en día con triglicéridos altos y HDL bajo, no hay datos suficientes para ver cuál es el resultado final. Recuerden que el gemfibrozil interacciona con TODAS las estatinas y no con sólo algunas como algunos mencionaron. Por lo tanto, si hablamos de terapia combinada, habría que hacerlo con fenofibrato, que no reduce significativamente eventos, y con el que reduce eventos, gemfibrozil, no lo podríamos combinar. Por lo tanto, la combinación casi se limita a triglicéridos muy altos.
6. El papel de los triglicéridos en riesgo cardiovascular es controversial. Es un marcador de riesgo, pero no está claro si es un factor. Es decir, no hay evidencia suficiente por ahora para decir que bajarlo reduce el riesgo cardiovascular. Hay varios factores que confunden. Casi siempre las hipertrigliceridemias se van a acompañar de HDL bajo. Por lo tanto, son los triglicéridos altos o más bien el HDL bajo lo que condiciona el riesgo? Además, en la teoría triglicéridos altos van a producir un LDL más pequeño y denso que podría ser más aterogénico, pero a final de cuentas el problema sería LDL y para eso están las estatinas.
7. Si nos vamos a lo que indican las guías, la Endocrine Society en el 2012 publica las primeras guías específicas para manejo de hipertrigliceridemia y recomiendan tratamiento únicamente por arriba de 1000 mg/dl para evitar pancreatitis y no se hace mención a prevención cardiovascular.
Saludos
Chen
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